TERAPIA BIOLÓGICA

Los fármacos biológicos son diferentes de los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad no biológicos (DMARD), ya que son producidos por procesos biológicos más que por síntesis químicas y por moléculas específicas y bien definidas, expresadas en células o segregadas en el espacio extracelular. Este resumen se centra en el mecanismo de acción, la farmacocinética, la farmacodinámia, la dosificación y la seguridad de diversos agentes biológicos, Terapias sintéticas, también conocidas como "moléculas pequeñas".

La mayor afinidad permite mantener la eficacia a concentraciones séricas más bajas. Es por eso que las proteínas con tamaños similares pueden tener una duración de eficacia muy diferente. Todos los agentes biológicos son inmunogénicos porque no son ellos mismos. Los efectos de los anticuerpos antiquiméricos humanos o de los anticuerpos humanos antihumanos incluyen la reducción de los niveles séricos, la neutralización de la actividad biológica, las reacciones anafilactoides y la pérdida de la eficacia clínica.

La información (molécula, destino, vía de administración, dosis y toxicidad) con respecto a los principales mAbs y Cepts utilizados en la reumatología pediátrica se muestra en la Tabla.

IMMUNOGLOBULINA INTRAVENOSA

La inmunoglobulina intravenosa (IVIG) se prepara a partir de plasma humano agrupado. Más del 75% de la IVIG en los Estados Unidos se administra a pacientes con enfermedades autoinmunes o inflamatorias15. Las dosis utilizadas en condiciones inflamatorias son muchas veces más altas que las dosis usadas para la terapia de reemplazo en pacientes inmunodeficientes, usualmente 2 g / kg Dosis) durante un periodo de 1 a 5 días. Los mecanismos por los que la IVIG ejerce sus efectos terapéuticos no son claros y pueden diferir en cada estado patológico. IVIG tiene muchos efectos más allá del reemplazo de anticuerpos.

INHIBICIÓN DEL CAMINO COSTIMULADOR.

Para activar las células T en reposo, se requieren dos señales moleculares: la interacción del receptor de células T (TCR) con el péptido procesado, presentado en el ajuste de complejo de histocompatibilidad principal apropiado; Y la interacción de CD28 en células T con CD80 / 86 en la superficie de la célula presentadora de antígeno. Otro receptor de alta afinidad, el antígeno citotóxico asociado a linfocitos T-4, también puede unirse a CD80 / 86 con una mayor avidez que CD28, evitando así la segunda señal requerida para la activación de células T. El ABATACEPT es una proteína de fusión soluble, completamente humana, que comprende el dominio extracelular de CTLA-4 y el componente Fc de IgG1, que inhibe selectivamente la señal coestimuladora necesaria para la activación completa de células T23.

Abatacept fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) y por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para su uso en JIA de curso poliarticular en niños de 6 años o más. El tiempo para la respuesta puede ser de hasta 6 meses. La inmunogenicidad general del abatacept es baja. La interrupción y la reintroducción no afectaron la seguridad ni la eficacia del fármaco. La incidencia de trastornos autoinmunes fue similar en pacientes con AR tratados por vía intravenosa y subcutánea

Objetivo de las Celulas - B.

Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico ratón-humano que se une al receptor CD20 de células B, que está presente en las células B pre-B y maduras, pero no en las células madre o plasmáticas. Rituximab ejerce su efecto mediante la eliminación de CD20 + B células de la circulación, tanto por dependientes de anticuerpos y complemento dependiente de la citotoxicidad celular, y por la inducción de la apoptosis de las células B. El rituximab es teóricamente beneficioso en enfermedades en las que los autoanticuerpos pueden ser patógenos. Se utilizó por primera vez en pacientes con púrpura trombocitopénica idiopática y, más recientemente, en una variedad de otras enfermedades autoinmunes. El rituximab indujo una depleción profunda de todas las poblaciones de células B de sangre periférica en pacientes con AR. La repoblación ocurrió principalmente con células B maduras e inmaduras. Los pacientes cuya AR recurría al retorno de las células B tienden a mostrar repoblación con mayor número de células B de memoria.

Los efectos secundarios incluyen enrojecimiento y picazón, por lo general con la primera dosis. Estas manifestaciones son probablemente de naturaleza alérgica y pueden ser aliviadas con el pretratamiento con un antihistamínico y corticosteroides. Las reacciones a la infusión, incluidas las reacciones mucocutáneas graves, son más frecuentes con la primera infusión al igual el tratamiento que se administra es corticoesteroide. La reducción prolongada de los niveles de inmunoglobulina es más frecuente y significativa en niños que en adultos y puede requerir terapia de reemplazo de inmunoglobulina, especialmente en pacientes que han desarrollado una infección grave o que están en otra terapia inmunosupresora Como ciclofosfamida, micofenolato o azatioprina.

Rituximab está contraindicado en pacientes con hepatitis B, ya que se ha producido reactivación, resultando en hepatitis fulminante, insuficiencia hepática y muerte; Por lo que todos los pacientes deben someterse a exámenes de detección del virus de la hepatitis B antes del tratamiento.

Rituximab no debe administrarse en presencia de una infección grave o oportunista. El número de células B puede usarse para repetir cursos de terapia en algunas enfermedades.

Belimumab. Belimumab es un anticuerpo monoclonal neutralizante IgG1 humano contra el factor estimulante de linfocitos B (también conocido como estimulador de linfocitos B [BLyS]). BLyS, un miembro de la superfamilia del ligando de factor de necrosis tumoral (TNF), se sintetiza como una proteína de membrana de tipo II de 285 aminoácidos y existe en ambas formas solubles en membrana y disociadas de 152 aminoácidos.

Expresado sobre monocitos, macrófagos y células dendríticas derivadas de monocitos, el BLyS está aumentado en respuesta al interferón (IFN) -γ ya la interleucina (IL) -10, potenciando la proliferación de células B y la secreción de inmunoglobulina.

Belimumab se une con alta afinidad a BLyS e inhibe la unión de BLyS a sus tres receptores, inhibiendo la proliferación de células B inducida por BLyS y disminuyendo la supervivencia de células B autorreactivas, que son particularmente dependientes de BLyS soluble. El tratamiento da como resultado una disminución Anticuerpos séricos de anticuerpos de ADN de doble hebra.

INIVIDORES DE CITOCINAS

Inividores de TNF: Los efectos biológicos de las citoquinas derivadas de células T y monocitos pueden explicar gran parte del síndrome clínico de la sinovitis, así como las manifestaciones sistémicas asociadas con JIA. Las citocinas son críticas para perpetuar y amortiguar la respuesta inmune y, como tales, Son objetivos importantes para la manipulación terapéutica. Se ha demostrado que los inhibidores de TNF son eficaces en el tratamiento de un número de afecciones inflamatorias, incluyendo el JA poliarticular del curso, la artritis psoriásica, la espondilitis anquilosante y la enfermedad inflamatoria intestinal. Los agentes anti-TNF actualmente en uso o en estudio en niños son Etanercept, Infliximab, Adalimumab, Golimumab y Certolizumab.

Infliximab es un anticuerpo anti-TNF-α quimérico que consiste en un anticuerpo de fragmento Fab 'de ratón y la región constante de la IgG1. A diferencia de los Cepts tales como etanercept, los monómeros de infliximab se unen no sólo a monómeros de TNF- Α pero también al TNF-α unido a la membrana, dando lugar tanto a la citotoxicidad dependiente del anticuerpo como dependiente del complemento. Las dosis iniciales en los niños deben ser de 6 mg / kg rutinariamente (véase el siguiente párrafo). Las dosis a menudo requieren una escalada, y se han usado dosis de hasta 20 mg / kg ocasionalmente en niños.

Se recomienda la administración con metotrexato (MTX) para prevenir el desarrollo de anticuerpos anti-infliximab, que parecen estar correlacionados con las reacciones a la infusión y el aclaramiento acelerado del infliximab.

La infección sigue siendo la principal preocupación con el uso de infliximab. Se han notificado muchos más casos de tuberculosis en pacientes tratados con infliximab que en aquellos tratados con etanercept, probablemente debido a la desestabilización de granulomas previamente formados; Los anticuerpos IgA y IgM anti-ADN bicatenario pueden ocurrir con el tratamiento con infliximab, pero sólo 1 de 156 pacientes con estos anticuerpos desarrollaron lupus.

Adalimumab es un mAb recombinante de IgG1 humana que actúa de forma similar a infliximab y golimumab uniéndose al TNF tanto en la circulación como en la superficie celular. Por lo tanto, puede resultar en lisis celular en presencia de complemento. Se ha demostrado que el adalimumab, pero no el etanercept, induce células Treg inmunosupresoras. Se administra por vía subcutánea con una semivida de aproximadamente 2 semanas. La dosis inicial recomendada en niños fue de 24 mg / m2 cada dos semanas. En Norteamérica la tendencia es administrar 20 mg cada dos semanas para los pacientes que pesan menos de 30 kg y 40 mg cada dos semanas para los pacientes que pesan más de 30 kg. Al igual que con otros agentes anti-TNF, los efectos se ven rápidamente, pero la dosis puede ser necesario dar una vez a la semana para la mejora sostenida. Algunos practicantes agregan lidocaína a la jeringa. La combinación de adalimumab y MTX es segura y da como resultado una mayor eficacia en Artritis Reumatoide.

Golimumab es un anticuerpo monoclonal recombinante de IgG humana contra TNF-α. Las regiones constantes de las cadenas pesadas y ligeras de este anticuerpo monoclonal son idénticas en la secuencia de aminoácidos a las regiones constantes correspondientes del mAb infliximab humano quimérico de ratón. Sin embargo, en contraste con infliximab, las regiones variables pesadas y ligeras son de secuencia humana. La dosis recomendada es de 50 mg por vía subcutánea una vez al mes en combinación con MTX.

La FDA aprobó golimumab en 2009 para el tratamiento de la AR de moderada a severamente activa, la artritis psoriásica y la espondilitis anquilosante. En el ensayo pivotal, un paciente falleció después de desarrollar náuseas, diarrea, íleo, neumonía por aspiración y sepsis. Los eventos adversos más frecuentes fueron la infección y la reacción en el sitio de inyección. Pueden producirse anticuerpos antinucleares, y su desarrollo puede correlacionarse con dosis más altas de golimumab o la ausencia de MTX. Los anticuerpos a golimumab se observaron en el 2,1% de los sujetos y no se asociaron significativamente con la disminución de la eficacia o la reacción en el sitio de inyección.

Problemas comunes con agentes anti-TNF

Con el uso creciente de agentes anti-TNF, han surgido una serie de preocupaciones comunes, una de las cuales es el mayor riesgo de infección, particularmente la tuberculosis;Infecciones fúngicas, incluyendo histoplasmosis; Y otras infecciones oportunistas. Los niños con JIA tuvieron una tasa más alta de infecciones oportunistas, incluyendo una mayor tasa de coccidioidomicosis, salmonelosis y herpes zoster; Entre los niños con JIA, la tasa de infección no aumentó con MTX o En general, antes de iniciar el tratamiento con cualquiera de estos agentes, se recomienda el siguiente enfoque: los pacientes deben someterse a exámenes de detección de la presencia de tuberculosis latente con una prueba cutánea de tuberculosis o una prueba de la tuberculosis Análisis de diagnóstico basado en sangre (por ejemplo, Quantiferon-Gold). Estos últimos pueden tener mayor especificidad, particularmente en pacientes que han recibido la vacunación con bacilo de Calmette-Guérin (BCG).

Inhibidores de IL-1

Anakinra. La IL-1 desempeña un papel prominente en la AR estimulando los síntovocitos y los condrocitos para producir mediadores inflamatorios pequeños (por ejemplo, prostaglandinas) y metaloproteasas de matriz que conducen a la destrucción del cartílago y erosiones óseas. La IL-1 también aumenta la expresión del ligando NF-κB asociado a receptor (ligando RANK), dando lugar a la diferenciación y activación de los osteoclastos ya la destrucción del hueso

Anakinra es una forma humana recombinante de IL-1Ra. Tiene una vida media corta de 4 a 6 horas (cuando se administra a una dosis de 1 a 2 mg / kg en adultos con RA140) y requiere inyección subcutánea diaria. Las respuestas dramáticas a anakinra en algunos casos de JIA sistémica y síndrome periódico asociado a criopirina.

El uso de anakinra está asociado con una mayor incidencia de infección, especialmente con el uso concomitante de corticosteroides y dosis altas de anakinra.151 Sin embargo, dosis mucho más altas que las aprobadas para la AR se han utilizado aparentemente sin una mayor tasa de infecciones en pacientes con síndrome de activación de macrófagos.

Rilonacept. es una proteína de fusión dimérica totalmente humana que incorpora los dominios extracelulares de ambos componentes del receptor de IL-1 requeridos para la señalización de IL-1 (receptor receptor de IL-1 I y proteína accesoria del receptor Il-1 ), Unida a la porción Fc de IgG1. Tiene una vida de aproximadamente 1 semana y bloquea la señalización de IL-1 actuando como un receptor de señuelo soluble que evita su interacción con receptores de superficie celular.

Inhibidores de IL-6

Tocilizumab. La IL-6 parece ser un objetivo potencial importante, particularmente en el tratamiento de la JIA de aparición sistémica, pero también de la AIJ poliarticular. Un desequilibrio entre la IL-6 y su receptor soluble puede conducir a un aumento de la unión a IL-6 en las superficies celulares con su receptor, uniendo gp130, en la membrana celular, lo que puede conducir a la señalización intracelular y dar lugar a la producción y liberación de citoquinas. Estudios han demostrado que los niveles de IL-6 se correlacionan con picos de fiebre, trombocitosis y compromiso articular en pacientes con SJIA.164 En ratones que son transgénicos para IL-6, se observa retardo de crecimiento.165 Por lo tanto, la neutralización de IL-6 Se espera que sea muy beneficioso. El tocilizumab es un mAb humanizado al receptor de IL-6 soluble que se produce por injerto de la región determinante de la complementariedad del anticuerpo del receptor de IL-6 antihumano de ratón frente a la IgG1.163.165 humana. Tocilizumab puede unirse tanto con la proteína soluble como con la membrana Receptor de IL-6. La dosis sugerida es de 4 a 12 mg / kg quincenalmente por vía intravenosa, adaptada como la semivida después de la tercera dosis de 8 mg / kg quincenalmente se alcanza en aproximadamente 10 días.

INHIBIDOR DE FOSFODIESTERASA

La fosfodiesterasa-4 (PDE4) es la principal clase de enzimas responsable de la hidrólisis de adenosina monofosfato cíclico (cAMP), un segundo mensajero intracelular que controla una red de mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios. Las células hematopoyéticas controladas por PDE4 incluyen células dendríticas T Células, macrófagos y monocitos. Las células mesenquimales que expresan PDE4 incluyen queratinocitos dentro de la dermis, músculo liso, endotelio vascular y condrocitos implicados en la estructura de la articulación. El apremilast es un inhibidor de PDE4 dirigido por vía oral que modula una amplia gama de mediadores inflamatorios implicados en psoriasis, artritis psoriásica y enfermedad de Behçet, incluyendo disminuciones en la expresión de óxido nítrico inducible Sintasa, TNF-α e IL-23, y aumenta la IL-10.35.

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