Sacroidosis

DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN

La sarcoidosis pediátrica comprende un espectro de afecciones inflamatorias granulomatosas infantiles con la característica de ser la presencia de granulomas de células gigantes epitelióides no caseantes en una variedad de tejidos y sistemas de órganos. El hallazgo en 2001 de una mutación en el gen de dominio de reclutamiento de activación de caspasa de dominio 2 / oligomerización de nucleótidos (NOD2 / CARD15) entre pacientes con antecedentes de artritis granulomatosa familiar constituyó un avance importante y reveló la complejidad y heterogeneidad del espectro de Sarcoidosis pediátrica.

El síndrome de Blau y la sarcoidosis de inicio precoz constituyen las formas familiares y esporádicas de una enfermedad pediátrica caracterizada por una tríada de poliartritis, uveítis y erupción cutánea; Y una asociación única con mutaciones dentro o cerca del dominio NOD / NACHT central del gen NOD2. El término artritis granulomatosa pediátrica (PGA) propuesto para ambas afecciones es corto en describir las manifestaciones sistémicas y viscerales que tienen Han sido documentados en un número de pacientes con PGA.

EPIDEMIOLOGÍA

Existen escasos datos sobre la epidemiología de la sarcoidosis pediátrica. Un estudio del Registro Nacional danés incluyó 48 niños en una cohorte de 5536 pacientes con sarcoidosis, lo que resultó en una incidencia global calculada de sarcoidosis infantil de 0,29 por 100.000 al año. La incidencia varió de 0,06 por 100,000 por año para niños menores de 5 años a 1,02 por 100,000 por año para niños de 14 a 15 años.

ETIOPATOGENESIS

Los casos familiares que manifiestan la tríada clínica clásica y un patrón autónomo de transmisión dominante se han denominado síndrome de Blau (BS). Utilizando el análisis de vinculación de la pedigrí original, el locus de susceptibilidad para BS se asignó a una región del cromosoma, que se encontró que contienen un gen asociado con la enfermedad de Crohn (CD) llamado IBD1. En 2001, Miceli y sus colegas identificaron mutaciones dentro del dominio NOD / NACHT del gen NOD2 en cuatro familias francesas con el fenotipo Blau. Este trabajo seminal reveló que las sustituciones de NOD2 asociadas con BS estaban localizadas en un dominio diferente de la proteína que las asociadas con CD. Wang y sus colegas informaron mutaciones NOD2 en el 50% de los 10 pedigríes con el fenotipo BS. Posteriormente, se informaron mutaciones idénticas entre los pacientes con sarcoidosis de inicio temprano (EOS), una enfermedad esporádica con el mismo fenotipo de artritis granulomatosa, uveítis y erupción cutánea. Por el contrario, las mutaciones en NOD2 no se encuentran en formas variadas de sarcoidosis pediátrica que muestren un fenotipo más heterogéneo, ni se encuentran en la sarcoidosis adulta, pero cierto NOD2 Se supone que los polimorfismos se asocian con sarcoidosis pulmonar severa.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

Sarcoidosis asociada con la mutación NOD2

La sarcoidosis asociada a mutación NOD2 comprende pacientes con BS o EOS que manifiestan un fenotipo clínico consistente con poliarritritis, dermatitis y uveítis. En los últimos años, debido a la disponibilidad de pruebas genéticas, se ha observado un cuadro clínico más proteico que el inicialmente concebido. No debe olvidarse que esta forma de sarcoidosis es diferente de la forma adulta más conocida.

Las manifestaciones iniciales incluyen el exantema típico seguido en meses por una poliartritis simétrica. La afectación ocular tiende a ocurrir hacia el segundo año. La edad mediana de inicio en el Registro Internacional de Blau fue de 26 meses, con dos casos inusuales mostrando una edad de inicio de 2 meses y 14 años de edad.

Participación Cutánea

La erupción varía en color de rosa pálido con diversos grados de bronceado a eritema intenso. Las lesiones aparecen en el tronco, principalmente dorsal, y se extienden a la cara y los miembros con la acentuación del color moreno en las superficies extensoras, donde puede llegar a ser escamosa pardusca con el tiempo. Las lesiones son pequeñas (5 a 7 mm), redondas y apenas palpables. Al comienzo, la erupción a menudo muestra una muy fina descamación, que puede conducir a confusión con la dermatitis atópica. A lo largo de los años, la erupción de la cera y disminuye. Con el tiempo predomina la desquamación y, en la adolescencia, puede imitar la ictiosis vulgar.

Los nódulos subcutáneos, a menudo localizados en los miembros inferiores, son la segunda manifestación dermatológica más común y pueden ser clínicamente indistinguibles del eritema nodoso. Los nódulos son ligeramente tiernos y se resuelven sin atrofia ni pigmentación, incluso en pacientes con episodios recurrentes. También se han observado lesiones similares a erisipelas, y en un caso una erupción urticariana mostró características histológicas típicas de la vasculitis leucocitoclástica.

Enfermedad Articular

La mayoría de los pacientes informará de una artritis poliarticular simétrica, generalizada o aditiva, que afecta a las articulaciones periféricas grandes y pequeñas y las vainas del tendón. Las articulaciones más frecuentemente involucradas comprenden las muñecas, las rodillas, los tobillos y las articulaciones interfalángicas proximales (PIP). Un rasgo característico tanto de la sinovitis como de la tenosinovitis es la exuberancia del hinchamiento. Los tendones flexores distales de los dígitos, los compartimentos extensores y peroneales y los grupos flexores del carpo pueden alcanzar un tamaño significativo. El diámetro de la vaina del tendón anserino puede alcanzar 1 cm en algunos casos. El desprendimiento sinovial puede adquirir una apariencia quística en el dorso del carpo y tarso. A pesar de la sinovitis "boggy" prometedora, el dolor y la rigidez matutina parecen ser moderados y son en general bien tolerados. A excepción de las articulaciones PIP, donde se puede observar una contractura de flexión característica descrita como "camptodactilia", la amplitud de movimiento está relativamente bien conservada, al menos en la infancia. El curso de la artritis es variable, y los cambios erosivos son en su mayoría modestos. Sin embargo, la movilidad articular limitada y las contracturas articulares pueden desarrollarse con el tiempo; Desviaciones cubitales, subluxaciones de la muñeca y estrechamiento del espacio articular.

Enfermedad ocular

Una iridociclitis granulomatosa insidiosa y una uveítis posterior pueden evolucionar hacia una severa panuveitis destructiva. De los elementos clínicos de la tríada, la enfermedad ocular exhibe la más sombría de la prognosis funcional. Tiende a comenzar dentro de los primeros 2 años de la enfermedad, e inicialmente hay poco o ningún enrojecimiento o fotofobia. Con el tiempo, se producen nódulos característicos del iris, sinequias focales, cataratas, aumento de la presión intraocular y precipitados cérvicos aglomerados en el limbo.

Participación Visceral

A medida que nuestra comprensión del espectro de la enfermedad evoluciona, se ha hecho evidente que el fenotipo clínico no se limita a la tríada clásica. Entre los pacientes con sarcoidosis y las mutaciones asociadas de NOD2, una gran variedad de manifestaciones clínicas incluyen nefritis granulomatosa e intersticial, insuficiencia renal crónica, vasculitis de vasos pequeños, neumonitis intersticial, linfadenitis periférica y mediastinal (excluyendo hilar), pericarditis, neuropatía craneal Nervio), y parotitis se han documentado manifestaciones viscerales se han descrito en pacientes con BS antes de la mutación NOD2 se conoce. Las manifestaciones sistémicas, incluyendo fiebre prolongada, se han reportado en el inicio y pueden repetirse durante los primeros años de la enfermedad. Vasculopatía de vasos grandes se ha informado en estudios anteriores y en una familia NOD2 mutado estudiado por Wang, pero no se confirmó en las series más recientes. Se ha observado hipertensión arterial severa sin afectación vascular demostrable por imagen digital en el 25% de los pacientes con manifestaciones extratriadas. El mecanismo es desconocido, pero se sugirió vasculopatía renal.

Patología

El diagnóstico de sarcoidosis se confirma por el hallazgo de granulomas epitelióides no caseosos característicos y de células gigantes, que pueden documentarse en biopsias de piel, sinovio, conjuntiva, ganglios linfáticos o cualquier tejido implicado. Hay que señalar que se ha observado inflamación granulomatosa asintomática en diversos órganos incluyendo el hígado, el músculo esquelético y el miocardio.

Prueba genética

En publicaciones tempranas, las frecuencias de mutación NOD2 entre los pacientes que presentaron tríada clínica de dermatitis, artritis y uveítis variaron entre el 50% en las formas familiares16 y el 90% en las formas esporádicas.25 Los autores del presente capítulo encontraron mutaciones NOD2 en el 98% Los pacientes del Registro Internacional de PGA que exhibieron el fenotipo clásico de la tríada con una forma esporádica o familiar. El reciente descubrimiento de mutaciones NOD2 en unos pocos individuos asintomáticos de una familia grande y el hallazgo de manifestaciones clínicas extendidas sugieren la interferencia de genes moduladores suplementarios en el fenotipo clínico. El análisis genético NOD2 se está convirtiendo en un estándar en el diagnóstico de pacientes con sospecha de BS.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

El diagnóstico de sarcoidosis en un niño con inflamación granulomatosa requiere un esfuerzo concertado para excluir las infecciones crónicas, especialmente las micobacterias y los hongos, mediante tinción y cultivos apropiados. Varios trastornos de inmunodeficiencia primaria pueden presentarse con inflamación granulomatosa sin una causa infecciosa identificable, y deben excluirse mediante la evaluación de la función de los neutrófilos y el análisis de los subgrupos de linfocitos circulantes y los niveles séricos de inmunoglobulinas.

La sarcoidosis pediátrica necesita ser diferenciada de otros trastornos inflamatorios sistémicos en niños, como CD, y vasculitis granulomatosas necrotizantes, notablemente granulomatosis de Wegener, síndrome de Churg-Strauss y granulomatosis linfomatoide. Granulomatosis de Wegener a menudo se asocia con inflamación granulomatosa del tracto respiratorio superior; El examen cuidadoso del tejido revelará signos de vasculitis de vasos pequeños. CD puede mostrar una amplia gama de manifestaciones extrainestinales que se observan en la sarcoidosis, incluyendo eritema nodoso, uveítis, artritis y vasculitis.

La sarcoidosis asociada a la mutación NOD2 se asemeja a otras causas de poliartritis con uveítis en niños, especialmente JIA y síndrome de Behçet. La erupción cutánea en pacientes con el fenotipo clásico suele confundirse con dermatitis atópica o con ictiosis vulgar. La presencia de fiebre y la implicación visceral en la sarcoidosis asociada a la NOD2 puede también provocar una JIA de inicio sistémico.

PRONÓSTICO

Hasta hace poco, había pocos datos sobre el resultado de la sarcoidosis asociada a la mutación NOD2 en niños. EOS no es siempre una enfermedad benigna con posible diseminación y la participación de órganos vitales que ocurre en una etapa posterior. Las enfermedades oculares y articulares permanecen activas después de varios años en un número de pacientes y el trastorno funcional ocular y articular se observa en un tercio o dos tercios de los pacientes. Se ha observado hipertensión severa y compromiso visceral, incluyendo glomerulonefritis con insuficiencia renal y neumonitis intersticial, en pacientes del Registro Internacional de PGA, lo que indica la necesidad de una vigilancia cuidadosa a lo largo del curso de la enfermedad.38 La enfermedad ocular puede ser implacable y causa pérdida visual en Más de un tercio de los pacientes. La severidad de la uveítis es variable incluso entre los pacientes con la misma sustitución de NOD2, lo que sugiere la influencia de factores genéticos adicionales. La artritis parece no destructiva, especialmente durante los primeros años, pero a medida que avanza la enfermedad, pueden observarse defor- maciones de flexión, camptodactilia y erosiones. El resultado de la sarcoidosis pediátrica con NOD2 de tipo salvaje es muy variable. La gran mayoría de los pacientes con sarcoidosis de tipo adulto entran en remisión dentro de los 2,2 (0,5 a 5,9) años después de la aparición de la enfermedad. Por el contrario, se ha observado inflamación activa crónica y daño de órganos con pulmón, ojo, SNC y / o riñón en hasta un quinto de los pacientes. El resultado es peor en pacientes con afectación grave de pulmón o órgano en la presentación, afectación del SNC o de los múltiples órganos, o enfermedad ocular44.

La paniculitis de inicio infantil con granulomatosis sistémica es una entidad separada con un curso potencialmente fatal; Dos de cada seis niños afectados murieron antes de los 15 años debido a la inflamación generalizada del órgano visceral.

TRATAMIENTO

Los datos basados ​​en la evidencia sobre el tratamiento óptimo de la sarcoidosis pediátrica son escasos. Los corticosteroides diarios de dosis moderada a baja son efectivos en el control de la uveitis y la enfermedad articular, pero los efectos secundarios del uso prolongado pueden ser inaceptables. El metotrexato a una dosis de 10 a 15 mg / m2 una vez a la semana es eficaz para suprimir la actividad de la enfermedad y permitir la disminución progresiva de los corticosteroides. La introducción de agentes anticuerpos monoclonales anti-TNF puede constituir un importante avance terapéutico en el tratamiento de la sarcoidosis pediátrica . Se encontró infliximab (5 a 10 mg / kg cada 4 a 8 semanas) para controlar eficazmente la artritis crónica y las manifestaciones viscerales; La experiencia con antagonistas de IL-1 (por ejemplo, anakinra) es mínima y está asociada con resultados variables. Un caso de un niño de 4 años con uveítis intratable que respondió A Canakinumab se informó recientemente.

En la actualidad no hay evidencia de un tratamiento efectivo para todos los pacientes con síndrome de Blau. En un estudio de cohorte prospectivo de Blau en curso, 32 más de dos tercios de los pacientes de Blau recibieron terapia médica durante varios años, combinando a menudo esteroides sistémicos y fármacos inmunosupresores y / o biológicos para controlar la uveítis y la artritis. Los antagonistas del TNF fueron la terapia biológica más comúnmente utilizada y aparentemente fueron útiles para lograr el control parcial de la enfermedad articular. La observación de la enfermedad persistentemente activa en la mayoría de los pacientes Blau en este estudio subraya la necesidad de desarrollar terapias dirigidas efectivas.

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