Sindrome Antifosfolipidos.

El síndrome antifosfolipídico (APS) es una enfermedad multisistémica autoinmune caracterizada por eventos tromboembólicos, morbilidad en el embarazo, hematológico, dermatológico, neurológico y otras manifestaciones en presencia de títulos elevados de anticuerpos antifosfolípidos. APS puede ocurrir como una entidad clínica aislada (APS primaria) o en asociación con otras enfermedades, principalmente lupus eritematoso sistémico (LES). Ocurre ocasionalmente con otras condiciones autoinmunes, infecciones, y malignidades.

DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN

Los criterios preliminares de clasificación para la APS se desarrollaron por consenso en 1998. Se propuso que el término APS designara a pacientes que sufrieran trombosis vascular o pérdidas fetales recurrentes asociadas con la presencia de aPLs, el anticoagulante lúpico (LA) o la anticardiolipina Anticuerpos (aCLs) de isotipo de inmunoglobulina G (IgG) y / o IgM en títulos medios o altos detectados en dos o más ocasiones con al menos 6 semanas de diferencia.1 Los criterios de clasificación para la APS definitiva se revisaron en 2006 e incluyen la presencia de anticuerpos contra Β2 glicoproteína I (anti-β2GPIs) de isotipo IgG y / o IgM como parte de los criterios de laboratorio actualizados y requieren aPLs para ser positivo en más de una ocasión con al menos 12 semanas de diferencia. Los criterios revisados ​​para 2006 fueron evaluados sólo en estudios en poblaciones adultas y requieren una validación adicional; Sin embargo, generalmente se supone que limitan el riesgo de clasificación errónea de pacientes con aPLs transitorios y proporcionan un marco más selectivo y estratificado por riesgo para evaluar a los pacientes con aPL persistentemente positivo.

La APS en niños ha sido ampliamente reportada en pacientes con trombosis vascular y con menor frecuencia en asociación con manifestaciones neurológicas o hematológicas aisladas. La morbilidad del embarazo, que representa uno de los dos criterios clínicos para la APS definitiva en adultos, no es aplicable a la población pediátrica y es posible que los actuales criterios de consenso no reconozcan un subgrupo de pacientes pediátricos que no tienen trombosis vascular, Características clínicas no trombóticas típicas y cumplen los criterios de laboratorio para APS. Se ha dado una clasificación de APS probable a pacientes con aPLs que tienen características clínicas asociadas con APS que no cumplen con los criterios APS, como la valvulopatía, livedo reticularis, trombocitopenia, nefropatía y manifestaciones neurológicas.

El término APA seronegativo fue propuesto para pacientes con manifestaciones clínicas altamente sugestivas de APS, pero con resultados persistentemente negativos en los ensayos utilizados comúnmente para detectar aCLs, anti-β2GPIs y LA. Algunos de estos pacientes pueden tener los llamados antirretrovirales, incluyendo anticuerpos contra la fosfatidiletanolamina, proteínas plasmáticas de unión a fosfolípidos (protrombina, proteína C, proteína S, anexina V y dominios de β2GPI), complejos fosfolípido-proteína (complejo vimentina / cardiolipina) Y fosfolípidos aniónicos distintos de

318 cardiolipina (fosfatidilserina, fosfatidilinositol y ácido fosfatídico). La relevancia clínica de los aPLs no discriminatorios sigue siendo controversial; Sin embargo, es posible que algunos de los nuevos ensayos de aPL se añadan como un marcador de diagnóstico de laboratorio en futuras revisiones de los criterios de clasificación para APS.

El síndrome antifosfolípido catastrófico (CAPS) es otro subconjunto de APS que se caracteriza por enfermedad oclusiva microvascular aguda con falla multiorgánica subsiguiente y una alta tasa de mortalidad. En 2002 se establecieron criterios de clasificación preliminares para CAPS. Este síndrome se define como la implicación clínica de al menos tres sistemas o tejidos de órganos durante un periodo de tiempo muy corto (menos de una semana) con evidencia histopatológica de oclusión de pequeños vasos Y confirmación de laboratorio de la presencia de aPLs. Los algoritmos diagnósticos para CAPS se actualizaron en 2010 para enfatizar la posible superposición con otras microangiopatías trombóticas.

EPIDEMIOLOGÍA

Se considera que la APS es el estado protrombótico adquirido más común de la etiología autoinmune, con una incidencia estimada en torno a 5 por 100.000 personas al año y la prevalencia de 40 a 50 casos por 100.000 personas. El análisis retrospectivo acumulativo indica que aproximadamente un tercio de los pacientes con APL tienen antecedentes de trombosis.

No existen datos confiables sobre la incidencia o prevalencia de APS en la población pediátrica porque no existen criterios validados y el diagnóstico se basa en la aplicación de pautas para adultos y juicio clínico. En un gran estudio de cohortes de 1000 pacientes consecutivos con APS de 13 países europeos, el 85% de los pacientes fueron diagnosticados entre las edades de 15 y 50 años. Aquellos con inicio de la enfermedad antes de los 15 años de edad representaron el 2,8% de los pacientes con APS.

Síndrome antifosfolípido

El APS aislado primario sin otra enfermedad subyacente representa del 40% al 50% de los pacientes pediátricos con APS. Este porcentaje puede ser un poco sobreestimado porque un número de niños inicialmente tienen APS primaria y más tarde durante el seguimiento desarrollar SLE manifiesto. Durante el período de seguimiento medio de un año, el 21% de los niños que inicialmente fueron diagnosticados con APS primaria progresaron para tener un LES o una enfermedad similar al lupus. Las comparaciones entre pacientes pediátricos con APS primaria y aquellos con APS asociada con enfermedad autoinmune subyacente sugieren que los niños con APS primario son significativamente más jóvenes y tienen una mayor frecuencia de eventos trombóticos arteriales, especialmente eventos cerebrovasculares isquémicos. Por el contrario, los niños con APS asociados con enfermedad autoinmune subyacente tienen una mayor frecuencia de eventos trombóticos venosos asociados con manifestaciones hematológicas y cutáneas.

Enfermedades autoinmunes

A partir de los datos del registro APS pediátrico, se estima que el 50% al 60% de todos los casos de APS en poblaciones pediátricas están asociados con la enfermedad autoinmune subyacente. Sólo hay datos limitados sobre cómo la enfermedad autoinmune puede modificar la expresión clínica de la APS, ya veces la distinción clínica entre APS primaria y APS asociada con la enfermedad autoinmune puede ser difícil de hacer. Esto es especialmente cierto en el LES, que tiene muchas características superpuestas con APS, incluyendo trombocitopenia, anemia hemolítica, convulsiones y proteinuria.

El LES y la enfermedad de tipo lupus representan la mayoría (80% a 90%) de los casos APS pediátricos asociados con una enfermedad autoinmune subyacente. El LES es la enfermedad autoinmune en la cual los APLs se pueden encontrar con mayor frecuencia, con las frecuencias aPL descritas entre 19% y 87% para aCL, 27% a 48% para anti-β2GPI y 10% a 62% para LA respectivamente. Un metanálisis de los estudios publicados que investigaron la prevalencia y la significación clínica de los aPLs en el LES de inicio de la infancia mostró una prevalencia global del 44% para los aCLs, del 40% para los anti-β2GPI y del 22% para los LA.

Los pacientes con artritis idiopática juvenil (JIA) muy raramente desarrollan eventos trombóticos relacionados con aPL a pesar del alto porcentaje de aPL positivas.

Infecciones

Muchas infecciones virales y bacterianas en la infancia pueden inducir la producción de novo de aPL en pacientes previamente negativos. Los aPLs inducidos por la infección tienden a ser transitorios, presentes en títulos bajos, y generalmente no están asociados con manifestaciones clínicas de APS. La mayoría de aPLs postinfecciosos difieren inmunoquímicamente de los observados en pacientes con enfermedades autoinmunes y no requieren la presencia de proteínas plasmáticas cofactorias como β2GPI para la unión. Debido a que las infecciones virales y bacterianas comunes ocurren con tanta frecuencia en niños, se puede esperar un alto porcentaje de incidencia de aPL en una población pediátrica. La asociación entre infecciones y aPLs es apoyada también por algunas pruebas indirectas, como la distribución estacional de aPLs.

La distinción entre aPLs "postinfecciosos" no patógenos y "aPLs autoinmunes trombogénicos" no es absoluta, y se demostró que varias infecciones pueden inducir la producción de aPLs heterogéneos, incluyendo anticuerpos patógenos contra β2GPI y protrombina, parecidos a los encontrados en enfermedades autoinmunes. Se encontraron infecciones previas o concomitantes en aproximadamente el 10% de los niños con APS primaria o APS asociada con enfermedad autoinmune y hasta un 60% en niños con CAPS. La APS pediátrica se informó más frecuentemente en asociación con el virus de la varicela-zóster, el parvovirus B19, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), las infecciones estreptocócicas y estafilocócicas, las bacterias Gram-negativas y la neumonía por Mycoplasma. Las principales causas de inducción infecciosa de APS podrían ser mimetismo molecular entre agentes infecciosos y β2GPI en ciertos sujetos predispuestos o desenmascaramiento de los determinantes antigénicos crípticos de los anti-β2GPI naturales.

Malignidades

Se han reportado casos aislados de asociación de aPLs con eventos trombóticos en niños con diversas neoplasias malignas, incluyendo tumores sólidos y neoplasias linfoproliferativas y hematológicas. La malignidad es un importante factor de riesgo para el desarrollo de la trombosis infantil y la presencia de aPLs puede mejorar el estado trombofílico de los pacientes con neoplasias. Sin embargo, los APLs se encontraron como uno de los factores de riesgo protrombóticos adquiridos en menos del 3% de los niños trombóticos con malignidad. Los datos publicados sugieren que la APS asociada con tumores malignos representa menos del 1% de todos los niños con APS. Parece que los eventos trombóticos relacionados con aPL asociados con tumores malignos son más comunes en pacientes ancianos, particularmente en asociación con tumores sólidos.

Niños saludables

Los niveles bajos de aPLs se pueden encontrar en hasta el 25% de niños aparentemente sanos, que es más alto que la tarifa vista en el adulto normal

población. Tales aPLs naturales son generalmente transitorios, presentes en títulos bajos, y podrían ser el resultado de infecciones o vacunaciones previas. En niños aparentemente sanos, la frecuencia estimada de aCLs oscila entre 3% y 28% y de anti-β2GPI de 3% a 7%. LA también se ha descrito en niños aparentemente sanos, usualmente como un hallazgo incidental de tiempo prolongado de tromboplastina parcial activada (aPTT) en el tamizaje de coagulación preoperatoria. El riesgo de trombosis futura es excesivamente bajo en niños de otra manera sanos que incidentalmente se encontró que tenían aPL positivos.

La creciente evidencia sugiere que las respuestas alternativas del sistema inmunológico en desarrollo a los antígenos nutricionales pueden resultar en la producción de anti-β2GPI no patógenos específicos durante la infancia. Se demostró que la β2GPI bovina en la dieta a partir de leche o productos cárnicos puede actuar como un agente de inmunización oral e inducir la producción transitoria de IgG anti-β2GPIs en hasta 55% de los bebés sanos cuya mucosa intestinal es más permeable a las moléculas grandes que la de los adolescentes y Adultos sanos. Durante el seguimiento prospectivo de lactantes nacidos de madres con APS o de enfermedad autoinmune positiva a aPL, se observó que los títulos de aCL en el suero de los recién nacidos disminuían progresivamente; A los 6 y 12 meses de edad, todos los lactantes fueron negativos para aCLs. En contraste, los anti-β2GPI se encontraron a los 12 meses de edad en hasta el 64% de los niños nacidos de madres aPL-positivas y en el 33% de los niños nacidos de madres con una enfermedad autoinmune aPL-negativa, -β2GPIs en lactantes. La evidencia actual sugiere que los anti-β2GPI producidos posnatalmente en los lactantes tienen bajo riesgo de trombosis, presentan una especificidad inusual del epítopo dirigida contra el dominio V de β2GPI y son claramente diferentes de los anti-β2GPI patógenos encontrados en pacientes con APS, que preferentemente se dirigen al dominio I .Para la práctica clínica parece prudente considerar la detección de aCLs, pero no anti-β2GPIs, para evaluar la desaparición de aPLs maternal adquiridos transplacentally.

ETIOLOGÍA Y PATOGENESIS

Aunque los aPLs se encuentran en niños sanos, está claro que estos anticuerpos pueden estar asociados con trombosis (ver la sección "Manifestaciones clínicas"); Morbilidad del embarazo; Condiciones hematológicas, cutáneas y neurológicas; Y pueden producir signos y síntomas de microangiopatía. La producción de aPLs parece ser desencadenada por infecciones de todo tipo, y en algunos casos, puede ser familiar o hereditaria. La presencia de cualquiera de los diversos factores de riesgo protrombóticos, incluida la enfermedad autoinmune subyacente, como el LES en la infancia, aumenta dramáticamente el riesgo de enfermedad tromboembólica cuando el niño tiene aPL. Esta "teoría de dos hit" implica que aunque aPL puede inhibir la reparación de defectos superficiales endoteliales y plaquetarios, promoviendo de este modo la trombosis, también se requiere una perturbación de estas membranas. Modelos animales han contribuido significativamente a nuestra comprensión de la patogénesis de APS en los seres humanos, como se discute en las secciones siguientes. Sin embargo, es difícil determinar qué autoanticuerpos y en qué condiciones los APLs causarán enfermedad tromboembólica en un niño individual.

Fisiopatología

Los aPLs causan enfermedad a través de una variedad de efectos sobre células endoteliales, plaquetas, monocitos y neutrófilos. Estos anticuerpos promueven la activación del complemento, inhiben los anticoagulantes fisiológicos como la proteína C activada, la antitrombina y el escudo anticoagulante de la anexina A5, y pueden perjudicar la fibrinólisis. Además, los LPa aumentan la función procoagulante de células tales como plaquetas, células endoteliales y leucocitos. Evidencia reciente implica estrés oxidativo, incluyendo disminuciones en la actividad de paraoxonasa; Efectos sobre la óxido nítrico sintasa endotelial; Aumento de la peroxidación lipídica en el plasma; Y la reticulación y activación mediada por anticuerpos directos del receptor 2 de polipoproteína E en la patogénesis de la trombosis también.

Como se ha revisado recientemente, los LPs tienen amplios efectos biológicos que no sólo perturban la interacción entre las células y el plasma que los baña, sino que también alteran la función ordenada de las membranas biológicas. Cada vez hay más evidencia de que los LPs promueven la aterosclerosis, la valvulopatía cardiaca y contribuyen directamente a la disfunción neuronal y del trofoblasto.

Características de los LPs que influyen en la patogenicidad

En los seres humanos, la enfermedad trombótica relacionada con aPLs es más probable que ocurra en individuos con ensayos funcionales anormales tales como LA, o ensayos prolongados de coagulación dependiente de fosfolípidos; Títulos muy altos de aPLs confieren un mayor riesgo de enfermedad trombótica que los títulos de anticuerpos más bajos. Los anticuerpos IgG e IgM se asocian generalmente con complicaciones hipercoagulables. Sin embargo, los anticuerpos IgA frente a la cardiolipina se pueden encontrar como el único isotipo de aPLs en adultos afrocaribeños con trombofilia. Además, los sueros de pacientes con IgA aCLs pueden producir trombosis en ratones. IgA aCL en adultos con LES o otras enfermedades autoinmunes relacionadas se asocia con trombocitopenia. Del mismo modo, en una gran cohorte multiétnica, IgA anti-β2GPI, incluso como el único aPL detectable, se asoció con al menos un síndrome clínico relacionado con APS en la mayoría de los pacientes.

Los anticuerpos a fosfolípidos de membrana específicos tales como fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina y fosfatidilserina son indicadores menos confiables de riesgo de enfermedad trombótica que los anticuerpos dirigidos a proteínas o proteínas fosfolipídicas. Un estudio de 230 adultos con SLE examinó seis pruebas para aPLs, incluyendo LAs, aCLs, anti-β2GPIs, antiprotrombina en fase sólida, antifosfatidiletanolamina y antiphosphatidylserine / protrombina (aPS / PT) (23 posibles combinaciones de resultados de prueba). Los anticuerpos al dominio I de β2GPI están más estrechamente asociados con la trombosis y con anomalías en las pruebas funcionales de coagulación en niños. La combinación de los resultados anormales de LA en combinación con el anticuerpo anti-β2GPI y el anticuerpo aPS / PT ("triple positivo") estuvo más estrechamente asociada con APS que cualquier combinación de dos pruebas positivas. En los niños como en los adultos, los LPs que son persistentes durante al menos 12 semanas tienen más probabilidades de estar asociados con trombosis que los autoanticuerpos transitorios, de ahí la definición de consenso internacional que requiere detección con al menos 12 semanas de diferencia.

La mayoría de los autores recomiendan el cribado con pruebas funcionales tales como el aPTT sensible al lupus o la prueba diluida de veneno de víbora Russell (dRVVT), realizando una prueba de mezcla para asegurar que la prueba de coagulación prolongada no se deba a la deficiencia de uno o más factores de coagulación, Confirmando con un ensayo diferente dependiente de fosfolípidos (tiempo de coagulación de caolín, prueba de coagulación de los fosfolípidos hexagonales, etc.). Para evaluar mejor el riesgo de trombosis o riesgo obstétrico en los pacientes con aPL-positivos y aquellos con una variedad de enfermedades autoinmunes, una puntuación fue desarrollada por Otomo et al. Que utiliza la fuerza combinada de varios ensayos para predecir el riesgo. Se han descrito autoanticuerpos patógenos a la anexina A2, galectinas y una variedad de otros antígenos en asociación con APS en adultos; Su utilidad diagnóstica y pronóstica aún no se ha confirmado, especialmente en los niños.

Efectos plaquetarios

El anti-β2GPI se une al receptor del factor von Willebrand de plaquetas (vWF), a la glicoproteína Ib alfa y al receptor 2 de apolipoproteína E (ApoE2R), promoviendo la adherencia plaquetaria al endotelio. La activación plaquetaria in vivo en pacientes con APS ha sido demostrada por el hallazgo de altos niveles de metabolitos urinarios de tromboxano; In vitro aPLs inducen la liberación de tromboxano a partir de plaquetas. La agregación plaquetaria inducida por aPL in vitro requiere preactivación parcial de las plaquetas con

Trombina, colágeno o ADP; APL completa entonces esa activación a través de la fosforilación de la proteína p38 activada por mitógeno (MAP), lo que conduce a la liberación de tromboxano ya la activación de la fosfolipasa A2. Para que anti-β2GPI induzca este efecto, se requiere la expresión de la plaquetas ApoE2R y la subunidad alfa alfa de la glicoproteína plaquetaria. El anti-β2GPI a partir de sueros de pacientes con APS aumenta la expresión de la selectina P de plaquetas en respuesta al péptido activador del receptor de trombina 6 y el anticuerpo derivado de pacientes durante la fase catastrófica de APS muestra una mejora mayor que la de los donantes quiescentes de etapa. El estudio demostró que los sujetos de APS tienen una mayor selectividad de P soluble en plasma, un ligando de CD40, una proteína quimioatrayente de monocitos y una molécula de adhesión vascular vascular. Además, el factor de plaquetas , liberado por plaquetas activadas, promueve la dimerización de β2GPI sobre la superficie de plaquetas . Estos efectos activadores de plaquetas de aPLs se bloquean in vitro con hidroxicloroquina, lo que sugiere un importante mecanismo para el efecto de este fármaco en APS. El efecto hidroxicloroquina se puede observar en imágenes de bicapas de membrana artificial tratadas con β2GPI y luego con anti-β2GPI monoclonal. Esto interrumpe la membrana, produciendo afloramientos globulares que se disipan después de la adición de hidroxicloroquina.

Células endoteliales en el síndrome antifosfolípido

Las ALP aumentan la adhesividad de las células endoteliales a leucocitos y plaquetas aumentando la expresión de la molécula de adhesión intracelular (ICAM) -1, la molécula de adhesión vascular (VCAM) -1 y la E-selectina. Los ratones deficientes genéticamente en estas moléculas de adhesión han alterado la formación de trombos inducidos por aPL, confirmando así la importancia de este efecto en la patología de APS. Las células endoteliales tratadas con aPL aumentan la producción de interleuquina (IL) -6 y especies reactivas de oxígeno, promoviendo un fenotipo inflamatorio endotelial. El factor tisular, un importante iniciador de la coagulación a través de la vía extrínseca, es altamente expresado por el endotelio de los vasos de los pacientes con APS. Anti-β2GPIs activar p38-MAP quinasa en el endotelio, así como las plaquetas, el aumento de la expresión del factor tisular por el endotelio expuesto a aPLs. Esta sobreexpresión del factor tisular contribuye a los efectos protrombóticos de los aPLs. La activación del factor nuclear (NF) -κB es un paso esencial en los efectos endoteliales de aPLs, y MG, un inhibidor de NF-κ B, bloquea el factor tisular de regulación positiva inducida por aPLs. El pretratamiento con fluvastatina bloquea los efectos de las células endoteliales aPL sobre el factor tisular y la expresión de la molécula de adhesión. Β2GPI bloquea la agregación plaquetaria dependiente del vWF, y los aPLs interfieren con esta inhibición de la agregación plaquetaria. Las concentraciones plasmáticas de la proteína de von Willebrand son altas en pacientes con APS primaria, promoviendo además la agregación plaquetaria y los efectos protrombóticos de aPLs. IgG de sujetos con APS también puede estimular la liberación endotelial de micropartículas, que por sí mismas pueden promover la trombosis.

Activación de Leucocitos por Antiphospholipid Antibodies

Los aPLs afectan a los monocitos de formas similares a como afectan a las plaquetas. Ellos regulan positivamente la expresión de los factores tisulares y la expresión de moléculas de adhesión, la producción de IL-1, IL-6 e IL-8 a través de la fosforilación de p38 MAPK, y la activación de NF-κB y MEK / ERK quinasas. Recientemente, la participación de ambos NF-κ B y c-Jun / activador de la proteína 1 (AP1) vías se demostraron en este efecto. Los efectos de monocitos de aPLs son probablemente importantes en la preactivación de células endoteliales a un fenotipo protrombótico. Los neutrófilos son necesarios para la pérdida fetal relacionada con aPLs, ya que la depleción de neutrófilos en ratones previene el retraso del crecimiento intrauterino y el fallecimiento fetal relacionado con la administración de anticuerpos aPL pasivos. La acumulación de neutrófilos en tejidos deciduales está mediada por productos de activación complementarios, particularmente C5a. La expresión del factor tisular en los neutrófilos se incrementa mediante aPLs, y el bloqueo del factor tisular por tratamiento con anticuerpos monoclonales previene lesiones fetales.

El efecto de los aPL sobre los trofoblastos placentarios

Además de promover la inflamación y la coagulación a nivel de las células endoteliales y los leucocitos dentro de los vasos, hay evidencia creciente de que los LPs tienen efectos tóxicos directos sobre las funciones de una variedad de otras células. Los más destacados son los efectos sobre los trofoblastos placentarios. Esto se ha demostrado mejor en un modelo murino de APS, donde el anticuerpo IgG sérico y la aPL humana monoclonal pueden inducir pérdida fetal en ratones embarazadas. En particular, aPL puede unirse

Directamente al trofoblasto en el embrión en desarrollo. Después de la unión, estos anticuerpos inhiben la invasión normal del trofoblasto en los tejidos deciduales, lo que resulta en una colocación defectuosa. La producción de trofoblasto de la gonadotropina coriónica y el lactogeno placentario se deteriora después del tratamiento con aPL. Debido a que los trofoblastos expresan fosfolípidos aniónicos en las superficies durante la diferenciación, se unen β2GPI in vivo, haciéndolos un objetivo para aPLs. Las metaloproteinasas de la matriz, necesarias para la invasión placentaria, están subexpresadas en la APS, y la heparina aumenta la invasividad del trofoblasto al aumentar la expresión de las metaloproteinasas de la matriz.

Activación del Complemento en el APS

Los complejos antígeno-anticuerpo hechos de aPLs y los fosfolípidos de membrana a los que están dirigidos, como la mayoría de los complejos inmunes, pueden activar el complemento a través de la vía clásica. La activación del complemento genera una variedad de fragmentos de escisión biológicamente activos que tienen actividad de serina proteasa, efectos anafilatóxicos y promueven la adhesión de neutrófilos al endotelio activado y la afluencia a los tejidos. En un modelo animal de pérdida fetal inducida por aPL, la activación del complemento parece ser necesaria para la muerte fetal y la reabsorción, y la formación de trombo inducida por aPL. Este efecto de complemento tiene sentido intuitivo, ya que tanto el complemento como los sistemas de trombosis son cascadas de serina proteasas que interactúan. Los inhibidores de serina proteasa (serpinas), varios de los cuales son comunes a ambas vías, regulan tanto la coagulación como la trombosis. Los estudios que utilizaron microscopia intravital después de inmunización con cebador lipopolisacárido y luego inyección intraarterial de aPLs en ratas demostraron la activación del complemento en los vasos trombóticos tratados con aPL. En contraste, no se formó tan eficientemente en los animales C6 - / - deficientes en complemento. Además, un anticuerpo anti-C5 que bloquea la activación de C5, la liberación de C5a y el ensamblaje de C5b-9 también presentaba una formación de trombos disminuida. Por lo tanto, el complemento juega un papel crucial en la promoción de la inflamación placentaria que conduce a la desaparición fetal en la APS y en la promoción de la formación de trombos.

La mayoría de los informes de APS familiar son anecdóticos y no proporcionan información sobre la transmisión genética de la enfermedad. El número de informes y las series pequeñas publicadas proporcionan evidencia de que la ocurrencia familiar y posiblemente la influencia genética son importantes, al menos en un subconjunto de APS humanos. Otros problemas que niegan los informes de APS familiar son variaciones en si, y cómo completamente, los pacientes fueron evaluados para otros rasgos prothrombotic tales como deficiencia heterozigótica heredada de la proteína C o proteína S, o resistencia a la proteína C activada de tales desórdenes genéticos como factor V Leiden y deficiencias de metilenetetrahidrofolato reductasa (MTHFR). Cualquiera de estos defectos puede coexistir con aPLs y aumentar la probabilidad de trombosis en presencia de aPLs. El número de pacientes reportados con aPLs que tienen defectos genéticos predisponentes a la trombosis patológica aumenta la posibilidad de que la coagulación desordenada en sí misma pueda predisponer a la formación de aPLs. Esta pregunta no ha sido abordada directamente.

No se sabe con qué frecuencia APS es familiar. Las estimaciones basadas en antecedentes familiares usualmente no incluyen una evaluación completa de laboratorio de los miembros de la familia para APS, o para trastornos concomitantes de trombofilia. En consecuencia, es probable que estos estudios sobrestimen la tasa de parientes "afectados". Todavía no se dispone de estudios prospectivos de familias que utilicen definiciones actuales de APS y tecnología de pruebas estandarizadas.

Estudios Genéticos

Se han asociado una variedad de antígenos de antígeno de leucocito humano (HLA) -DR y antígenos HLA-DQ con aPLs y APS primario y secundario. Sin embargo, muchas de estas asociaciones pierden importancia cuando se corrigen el número de variables analizadas.174 Estos estudios son generalmente series pequeñas y la mayoría no incluye controles étnicos apropiados. Arnett y sus colegas estudiaron genotipos del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) en 20 pacientes con LA, de los cuales 8 tenían APS primaria y 12 tenían otras enfermedades reumáticas (7 con complicaciones trombóticas significativas). La asociación más estricta con LAs se observó para DQB1 0301 (DQw7), y todos los que fueron negativos para este alelo DQB1 0302 (DQw8). Estos dos antígenos comparten una secuencia de 7 aminoácidos idéntica en la tercera región hiper-variable de la molécula DQ, lo que sugiere que este epítopo puede ser importante en la mediación de una respuesta inmune al fosfolípido. Recientemente, un gran análisis genotipo de las asociaciones de HLA con enfermedad vascular y positividad aL en sueco pacientes con LES mostró DRB 1 04 / 13 alelos estaban estrechamente asociados con aPLs y la enfermedad trombótica.

El gran número de asociaciones reportadas entre varias medidas de aPLs y enfermedad trombótica relacionada y alelos en el MHC humano apoyan el hecho de que estos genes pueden desempeñar un papel significativo en la facilitación de la formación de anticuerpos frente a los antígenos fosfolípidos, pero es probable que otros factores sean Importante en la producción de APS familiar. A partir de ahora, las asociaciones de genes únicos con APS no se confirman y siguen siendo un área de investigación.

Trombosis

El cuadro clínico clásico de la APS en poblaciones pediátricas se caracteriza por trombosis venosa, arterial o de pequeños vasos. La oclusión vascular en APS puede implicar arterias y venas en cualquier nivel del árbol vascular y en todos los sistemas de órganos, dando lugar a una amplia variedad de presentaciones clínicas. Los metaanálisis que investigaron la asociación de aPLs y tromboembolismo en niños revelaron que la presencia de aPLs persistentes muestra una asociación significativa con un primer evento trombótico durante la infancia con un resumen general de OR. La asociación de aPLs aparece ligeramente más fuerte para la trombosis arterial que para la trombosis venosa.

La trombosis es más probable que ocurra con la existencia de otros factores de riesgo hereditarios y adquiridos protrombóticos. Actualmente está bien establecido que la APS puede desarrollarse como una manifestación inicial de SLE de inicio en la infancia y todos los niños que presentan trombosis relacionada con aPL requieren una evaluación exhaustiva de la evidencia de enfermedad sistémica subyacente.

La trombosis venosa es el evento vascular oclusivo más frecuente observado, que ocurre en hasta el 60% de los pacientes pediátricos de APS. El sitio con más frecuencia de eventos trombóticos venosos es la trombosis venosa profunda en las extremidades inferiores, seguida de trombosis de la vena del seno cerebral, trombosis de la vena porta, trombosis venosa profunda en las extremidades superiores y trombosis venosa superficial. Los eventos trombóticos venosos son particularmente frecuentes en la APS asociada con el LES de inicio de la infancia. En un estudio de cohorte retrospectivo canadiense en el LES de inicio de la infancia, 13 de los 149 pacientes (9%) tuvieron uno o más episodios tromboembólicos y los 13 pacientes con eventos tromboembólicos fueron LA positivos. En total, la trombosis venosa se produjo en el 76% de los episodios (trombosis venosa cerebral en nueve, trombosis venosa profunda en cuatro, embolismo pulmonar en dos y oclusión de la vena retiniana en uno) y trombosis arterial en el 24% Oclusión de arteria retiniana en uno y infarto esplénico en uno). La incidencia global de eventos tromboembólicos en los pacientes con LES con LLA positivas fue de 54% (13 de 24 pacientes) y con aCLs positivo, 22% (12 de 54 pacientes) .45 Las LAs fueron el predictor más fuerte de trombo- Bosis en otro estudio en 58 niños con LES, y la positividad para múltiples subtipos aPL indica asociaciones más fuertes con eventos tromboembólicos que para los anticuerpos aCL, anti-β2GPI o antiprotrombina individuales. En general, se ha estimado que los pacientes con LES de inicio de la infancia con una positividad persistente de LA tienen un riesgo aumentado de veinte y ocho veces de eventos trombóticos en comparación con los pacientes que son negativos para LA.

Manifestaciones dermatológicas

Se ha descrito una gran variedad de manifestaciones dermatológicas en pacientes con APS, desde signos menores hasta afecciones potencialmente mortales como necrosis cutánea generalizada. Las manifestaciones dermatológicas más frecuentes en niños incluidos en el registro pediátrico de APS fueron livedo reticularis (6%), Raynaud (6%) y úlceras cutáneas (3%).

Úlceras crónicas de la pierna en un paciente con lupus eritematoso sistémico de inicio en la infancia y anticuerpos antifosfolípidos.

En una serie de un solo centro de 200 pacientes consecutivos pediátricos y adultos con APS, se observaron manifestaciones cutáneas en el 49% de los pacientes y fueron el síntoma de presentación en el 30%. La manifestación más frecuente fue livedo reticular (25%), seguida de necrosis digital (7%), hemorragias subaguanales (5%), trombosis venosa superficial (5%), úlceras cutáneas posflebíticas (4%), circunferencia Necrosis cutánea (3%), púrpura trombocitopénica (3%) y otros cambios (7%). Livedo reticularis, y especialmente la variante livedo racemosa más gruesa, se considera una característica clínica importante de la APS, fuertemente asociada con los subtipos arterial y microangiopático de la APS. El mecanismo de livedo reticularis no está bien comprendido y puede incluir trombosis irregular y / o la interacción de aPLs con endotelio e inducción de vasoconstricción. La asociación de aPLs con el fenómeno de Raynaud se observó también en un estudio retrospectivo de 123 niños, en el que al menos un subtipo aPL fue positivo en hasta el 36% de los pacientes con primaria y el 30% de los pacientes con el fenómeno secundario de Raynaud.

Manifestaciones neurológicas

Las manifestaciones neurológicas típicas de la APS son el ictus isquémico y la trombosis de la vena del seno cerebral, ambos causados ​​por la oclusión trombótica de los vasos cerebrales. Varias otras manifestaciones neurológicas se han asociado con la presencia de aPLs, incluyendo varios trastornos del movimiento, epilepsia, migraña, defectos cognitivos, enfermedades psiquiátricas, mielitis transversa, trastornos de esclerosis múltiple, pérdida auditiva neurosensorial y síndrome de Guillain-Barré. Estas manifestaciones no se explican completamente por los efectos trombogénicos de aPLs y pueden resultar de ambos mecanismos inmunomeditorios trombóticos y no trombóticos, tales como la interacción directa entre aPLs y el depósito de tejido neuronal o el complejo inmune en la pared de los vasos sanguíneos cerebrales.

Las manifestaciones neurológicas más frecuentes observadas en niños con APS fueron migraña (7%), corea (4%) y convulsiones (3%). La corea ha estado fuertemente ligada a la presencia de aPLs como un hallazgo clínico aislado o en niños con LES. Un gran estudio retrospectivo de cohorte de 137 niños con LES demostró una asociación entre LA y corea sobre el curso de la enfermedad, pero no entre aPLs y otras manifestaciones neuropsiquiátricas. Una asociación significativa se encontró entre aPLs y el trastorno convulsivo infantil en dos estudios prospectivos, pero no todos los estudios han encontrado este vínculo.

Complicaciones perinatales asociadas con aPLs

La presencia de aPLs maternas durante el embarazo se asocia con una serie de complicaciones obstétricas y fetales graves, incluyendo preeclampsia, insuficiencia uteroplacentaria, restricción del crecimiento intrauterino, angustia fetal, parto prematuro y pérdida fetal. Con los enfoques terapéuticos recientes, incluyendo la dosis baja de aspirina sola o junto con heparina no fraccionada o heparina de bajo peso molecular durante el embarazo, el porcentaje de embarazos en mujeres con aPLs que terminan en nacidos vivos oscila entre 75% y 80%. La tasa de prematuridad en los bebés nacidos de madres con APS

La trombosis perinatal y otras manifestaciones clínicas relacionadas con aPL son complicaciones raras del paso transplacentario de aPLs en recién nacidos. Está bien establecido que los aCLs maternos y los anti-β2GPIs pueden atravesar la placenta y ser detectados en la sangre del cordón umbilical. La tasa estimada de paso transplacentario de aPLs maternas es del 30% al 50%, significativamente menor que la observada para los anticuerpos antinucleares (aproximadamente el 80%). Varios estudios de cohorte que examinaron el resultado de los lactantes nacidos de madres con APS han demostrado consistentemente que, excepto por la prematuridad y sus potenciales complicaciones asociadas, estos recién nacidos rara vez tenían otras manifestaciones clínicas. Un reciente informe del registro multicéntrico europeo de 134 niños nacidos de madres con APS mostró que sólo 2 neonatos (1%) desarrollaron trombocitopenia, pero no hubo casos de trombosis neonatal.

En contraste con los resultados alentadores de los estudios de cohortes, hay un número cada vez mayor de casos aislados de eventos trombóticos perinatales asociados con aPL transferidos transplacentamente. El análisis de 16 lactantes con trombosis nacidos de madres con aPLs reveló eventos trombóticos arteriales en el 80%, y el ictus isquémico ocurrió en aproximadamente la mitad de los casos. Por otra parte, en un estudio israelí de 47 niños con accidente cerebrovascular isquémico arterial perinatal, los APLs se detectaron en más del 20% de los pacientes y se identificaron como un posible factor de riesgo de accidente cerebrovascular, junto con el factor V de Leiden. Las trombosis en APS neonatal también se informaron en otros vasos, incluyendo la aorta, arterias periféricas, arterias mesentéricas, venas del seno cerebral, venas renales y venas subclavianas. Más del 60% de los lactantes con trombosis relacionada con aPL tenían al menos un factor de riesgo trombofílico adicional identificado, comúnmente catéteres arteriales o venosos, sepsis, asfixia o trombofilia congénita. En general, los aPLs transplacentariamente transferidos solos parecen ser Insuficientes para la inducción de trombosis fetal o neonatal, y otros factores de riesgo trombofílicos hereditarios y adquiridos, deben ser evaluados sistemáticamente en caso de episodio trombótico perinatal en un niño nacido de madre con aPLs.

PATOLOGÍA

Los cambios histopatológicos en la APS pueden agruparse en varias categorías, incluyendo trombóticas, microangiopáticas, isquémicas o coincidiales con patología relacionada con la enfermedad subyacente.

Las lesiones vasooclusivas clásicas en APS son trombóticas, recientes o organizadas, y pueden ser sistémicas o involucrar órganos individuales. Las lesiones trombóticas se caracterizan por trombosis oclu- sivas o trombosis no inflamatorias predominantes y sus consecuencias. Las lesiones trombóticas agudas pueden ser vistas como trombos oclusivos con o sin características de trombólisis y cambios reactivos limitados. Los trombos microvasculares pueden sufrir disolución rápida y desaparecer. De lo contrario, la organización del trombo comienza tempranamente por la proliferación de las células endoteliales vecinas y es más tarde dominada por la proliferación intraluminal de miofibroblastos y la recanalización. La trombosis vascular oclusiva provoca cambios secundarios agudos y crónicos isquémicos. La vasculitis verdadera puede ocurrir como un hallazgo coincidente que no está causalmente relacionado con APS sino con la enfermedad subyacente coexistente, más comúnmente con SLE.

Las lesiones microangiopáticas se caracterizan predominantemente por lesión de las células endoteliales: insudación plasmática subendotelial frecuentemente asociada con lesiones necrotizantes trombóticas y sus consecuencias crónicas. Las células endoteliales de los pequeños vasos sanguíneos que son activados y dañados por aPLs juegan un papel importante en la iniciación y desarrollo de lesiones microangiopáticas agudas. La fase aguda se caracteriza por hinchamiento, desprendimiento y necrosis de las células endoteliales, así como una insinuación prominente en el subendotelio de los constituyentes sanguíneos a través de un endotelio con fugas, que puede verse por microscopía de inmunofluorescencia como tinción intensamente positiva para IgM con un A lo largo de las paredes de los pequeños vasos. Las lesiones glomerulares microangiopáticas crónicas se caracterizan por una membrana basal de doble contorno en las paredes capilares glomerulares espesadas sin trombosis y sin asociación con la proliferación y exudación de células inflamatorias. Además, pueden evidenciarse lesiones vasculares microangiopáticas crónicas con hiperplasia de la íntima fibrosa obliterante de arteriolas y arterias interlobulares.

DIAGNÓSTICO Y DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Los niños con APS serán tratados por una amplia gama de especialistas clínicos, incluyendo reumatólogos pediátricos, hematólogos, neurólogos y otros. A menudo es apropiado un enfoque multidisciplinario de la investigación y la gestión. La prueba de aPLs no suele ser una investigación de primera línea y debe limitarse a aquellos niños con una indicación como se indica

Dado el espectro de las manifestaciones clínicas, el diagnóstico diferencial de la APS es muy amplio y depende de la afectación de los órganos diana. Característicamente, la trombosis patológica en niños requiere la presencia de múltiples factores de riesgo para producir una coagulación anormal; Por lo tanto, la evaluación clínica de todos los niños que tienen un evento trombótico relacionado con aPL debe incluir la búsqueda de factores de riesgo adicionales protrombóticos congénitos y adquiridos y una evaluación exhaustiva de la evidencia de SLE subyacente u otra enfermedad sistémica.

Los principales estados protrombóticos congénitos a considerar son el factor V Leiden, la mutación de la protrombina G20210A y las deficiencias de antitrombina, proteína C y proteína S. El factor V Leiden es el factor de riesgo hereditario más común para la trombosis venosa y hasta el 5% de la trombosis venosa. La población caucásica lleva este polimorfismo. La mutación G20210A del gen de la protrombina es un polimorfismo común asociado con la trombosis venosa, y su prevalencia en los caucásicos es del 2% al 4%. Las deficiencias congénitas de antitrombina, proteína C y proteína S son muy poco frecuentes, pero se ha reportado deficiencia adquirida de proteína S en niños con APS, particularmente en asociación con la infección por varicela. La evaluación de los trastornos protrombóticos congénitos en los niños también debe incluir pruebas de colesterol total, triglicéridos, lipoproteína (a), factor VIII de coagulación y concentración de homocisteína en ayunas. Cabe destacar que los niveles de antitrombina, proteína C y proteína S pueden disminuir de forma transitoria debido al consumo en el establecimiento de trombosis aguda, mientras que el factor VIII y la lipoproteína (a) pueden elevarse en condiciones inflamatorias. Los factores adquiridos más comunes que pueden contribuir al riesgo de trombosis son infección, malignidad, cardiopatía congénita, síndrome nefrótico, vasculitis sistémica, líneas venosas centrales, cirugía e inmovilización.

El diagnóstico diferencial de las manifestaciones clínicas no trombóticas relacionadas con la aPL abarca una variedad de enfermedades hematológicas, dermatológicas, neurológicas y otras. La diferenciación de la trombocitopenia aPL aislada de la púrpura trombocitopénica idiopática clásica es importante e indica la necesidad de un seguimiento más estrecho en relación con el aumento del riesgo de trombosis o progresión futuras

EXAMEN DE LABORATORIO

Los anticuerpos antifosfolípidos son un término paraguas utilizado para describir un grupo heterogéneo de autoanticuerpos dirigidos contra fosfolípidos cargados negativamente o proteínas de unión a fosfolípidos de plasma. En la práctica clínica, los aPLs más relevantes para la identificación de pacientes en riesgo de trombosis mediada por el sistema inmune son aCLs, anti-β2GPIs y LA. En una cohorte de 121 niños incluidos en el registro de APS pediátrica, se detectó la presencia de aCL en el 81% de los casos, el anti-β2GPI en el 67% y el LA en el 72%.

La positividad persistente de los LPs es de gran importancia para el diagnóstico de APS, y todos los valores anormales de LPa deben ser verificados en al menos dos ocasiones con al menos 12 semanas de diferencia, preferiblemente en un momento en que el niño no ha tenido una infección reciente.

APLs se pueden detectar por una variedad de pruebas de laboratorio. La prueba más sensible para aPLs es la prueba aCL, que usa el ensayo inmunosorbente enzimático para determinar la unión del anticuerpo a placas sólidas recubiertas con cardiolipina u otros fosfolípidos. La especificidad de aCLs para APS aumenta con el título y es mayor para el isotipo IgG que para el isotipo IgM. Ha habido numerosos esfuerzos para estandarizar la prueba de aCL, pero la medición precisa y reproducible de los niveles de aCL es difícil; Para la práctica clínica se recomienda el uso de mediciones semicuantitativas (baja, media y alta). Los anticuerpos anticardiolipina deben estar persistentemente presentes en títulos medios o altos para cumplir con la definición de APS. La observación de que muchos aCLs se dirigen a un epítopo en β2GPI llevó al desarrollo de anti-β2GPI immunoas-dice, que han mejorado las especificidades de la prueba de aCL. Se ha descrito que los anti-β2GPI se asocian principalmente con trombosis en pacientes con APS, particularmente en pacientes con LES subyacente. La cuestión de la estandarización del inmunoensayo anti-β2GPI también ha sido objeto de un debate considerable; Sin embargo, a pesar de estos esfuerzos, se ha reportado un grado considerable de variación entre laboratorios. Además, la evidencia reciente sugiere que los anticuerpos IgG dirigidos contra el dominio I de β2GPI están más fuertemente asociados con la trombosis que los detectados usando el ensayo estándar anti-β2GPI. Existen datos inadecuados sobre la utilidad clínica de otros ensayos de aPL para anticuerpos contra protrombina, fosfatidiletanolamina, fosfolípidos aniónicos distintos de la cardiolipina (fosfatidilserina, fosfatidilinositol y ácido fosfatídico), isotipo IgA de aCL y anti-β2GPI y prueba de resistencia a anexina A5. 2,125

El ensayo de LA es un ensayo funcional que mide la capacidad del plasma del paciente que contiene aPLs para prolongar las reacciones de coagulación dependientes de fosfolípidos in vitro tales como el aPTT y el RVVT. In vivo, sin embargo, la presencia de LA se asocia paradójicamente con eventos trombóticos en lugar de con sangrado. LA son una mezcla de diferentes anticuerpos con diversos antígenos diana y también incluyen aCL y anti-β2GPI, entre otros. De acuerdo con las directrices actualizadas del Comité de Normalización Científica de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia, la presencia de LA debe confirmarse con pruebas de mezcla con plasma normal y demostración de la naturaleza fosfolipídica-dependiente del inhibidor. LA es menos frecuentemente positivo en APS y por lo tanto se considera como una prueba menos sensible pero más específica para la detección de aPLs. Se ha demostrado que el ensayo LA se correlaciona mucho mejor con la ocurrencia de eventos tromboembólicos que el ensayo aCL o el ensayo anti-β2GPI y se considera que es el factor de riesgo adquirido más importante para la trombosis.

Pueden ser necesarios varios ensayos para confirmar los aPLs en algunos pacientes porque pueden ser negativos según una prueba pero positivos

Según otro. La dependencia de un solo tipo de ensayo puede dar lugar a evaluaciones falsas negativas de la AAP. En general, sólo un tercio de los pacientes APS pediátricos son simultáneamente positivos para tres subtipos aPL (aCL, anti-β2GPI y LA), mientras que otros pacientes son negativos para al menos uno de los subtipos aPL.27 Un panel completo de pruebas aPL actuales , Incluyendo aCL, anti-β2GPI, y LA, y si es posible, ensayos nuevos, tales como antiprotrombina, anti-β2GPI de dominio I, y anexina A5 resistencia debe ser probado. La determinación del perfil aPL completo también es importante para la estratificación del riesgo de trombosis y la identificación de pacientes de alto riesgo con positividad aPL múltiple (particularmente triple).

La medición de los productos de activación de coagulación y fibrinolisis, tales como D-dímero, protrombina fragmentos 1 y 2, fibrina soluble y complejos trombina-antitrombina proporciona información adicional sobre el estado de hipercoagulabilidad en pacientes con trastornos protrombóticos heredados y adquiridos tales como Como APS. D-dímero fue estudiado más extensamente, y hay pruebas sustanciales de que es un indicador sensitivo pero no específico de la trombosis venosa profunda. Debido a su alto valor predictivo negativo, es particularmente útil para la exclusión de Trombosis venosa. Debido a su alto valor predictivo negativo, es particularmente útil para la exclusión de la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar. Las concentraciones persistentemente elevadas de D-dímero por encima de 500 ng / mL y del factor de coagulación VIII por encima de 150 UI están asociadas con un mayor riesgo de tromboembolismo recurrente en niños y adultos.

TRATAMIENTO

El objetivo principal de la terapia en pacientes con aPLs es la prevención de trombosis en portadores de aPL sin trombosis previa (trombo- profilaxis primaria), y pacientes con APS que ya han tenido un evento trombótico (tromboprofilaxis secundaria). El tratamiento de los pacientes pediátricos con APS es particularmente difícil debido a la complejidad clínica del síndrome, el potencial patogénico diferente de los subtipos aPL y la falta de ensayos controlados aleatorios en niños. Las estrategias de manejo para niños con APS se basan en unos pocos estudios de cohorte observacionales pediátricos y en recomendaciones modificadas para pacientes adultos con APS. Deben tenerse en cuenta varias diferencias específicas para los niños cuando se utilizan las recomendaciones de los adultos: en particular, las diferentes concentraciones de procoagulantes plasmáticos y proteínas anticoagulantes, la dificultad de mantener los niveles apropiados de normalización internacional (INR) en lactantes y niños con anticoagulantes warfarina, Los efectos secundarios en los niños en crecimiento, el metabolismo variable de los anticoagulantes orales durante las infecciones, un mayor riesgo de hemorragia durante el juego y las actividades deportivas, hábitos dietéticos inconsistentes y un bajo cumplimiento, especialmente en los adolescentes. El manejo óptimo de los niños con aPLs, ya sea que hayan tenido o no una trombosis previa, debe incluir la evitación de factores de riesgo adicionales para la trombosis como el tabaquismo, la hipertensión, la obesidad y la hiperlipidemia. Por otra parte, el uso de anticonceptivos orales que contienen estrógeno está contraindicado en adolescentes con aPLs.

Tromboprofilaxis primaria

Dada la gravedad de las complicaciones trombóticas asociadas con aPLs, el enfoque terapéutico ideal sería evitar la progresión de un portador aPL asintomático a un paciente con APS definitiva. La tromboprofilaxis primaria se refiere a niños asintomáticos, en los que se encontraron aPLs durante las pruebas de laboratorio realizadas por otras razones (por ejemplo, LA descubiertas durante la rutina de detección precoz de la coagulación) y los niños con LES que se descubrieron en el rastreo serológico rutinario.

El riesgo anual de trombosis en portadores adultos asintomáticos de aPL se estima entre 0% y 5%, y es mayor en pacientes con presencia de LA, particularmente si se combina con aCLs y anti β2GPIs (triple positividad). Un ensayo controlado aleatorio no mostró ningún beneficio de la dosis baja de aspirina (81 mg / día) para la profilaxis de la trombosis primaria en los adultos asintomáticos aPL positivos, pero el estudio tenía limitaciones importantes, incluyendo el pequeño tamaño de la muestra y el corto período de seguimiento. Por el contrario, los estudios observacionales retrospectivos sugieren un efecto protector de la dosis baja de aspirina en los portadores de aPL asintomáticos. Un estudio colaborativo italiano evaluó la eficacia de los tratamientos profilácticos, incluyendo la aspirina en dosis bajas, la warfarina a largo plazo o la dosis baja de aspirina / heparina durante períodos de alto riesgo (embarazo / puerperio, inmovilización y cirugía) para prevenir Un primer evento trombótico en los portadores de aPL. Este estudio demostró que la profilaxis a largo plazo con aspirina no tiene un papel protector cuando se considera aislado; Sin embargo, en períodos combinados de largo plazo y de alto riesgo, se encontró que la profilaxis era un factor de protección independiente contra la trombosis.

Los sucesos trombóticos futuros son muy raros, si no excepcionales, en niños aparentemente sanos que fueron incidentalmente positivos para aPLs, 99 y existe una controversia considerable en cuanto a si el tratamiento profiláctico está indicado en este grupo de niños. Debido al mayor riesgo de hemorragia durante el juego y los deportes, lo que podría superar el posible pero no probado beneficio de la dosis baja de aspirina, generalmente se recomienda que los niños asintomáticos con aPLs no necesiten un tratamiento profiláctico a largo plazo. En la práctica clínica, la decisión final sobre el uso de un tratamiento profiláctico específico debe individualizarse y basarse en el perfil aPL (múltiples aPLs, altos niveles y persistencia) y la presencia de factores de riesgo trombóticos hereditarios o adquiridos adicionales. La profilaxis con HBPM administrada subcutáneamente debe considerarse ciertamente durante situaciones de alto riesgo, como la inmovilización prolongada o la cirugía. Muestra un resumen de las recomendaciones para las Para la tromboprofilaxis primaria en niños.

La coexistencia de una enfermedad autoinmune subyacente, particularmente SLE, representa una condición protrombótica en sí misma y aumenta significativamente el riesgo de trombosis, principalmente debido a la inflamación sistémica crónica y el síndrome nefrótico que agota los anticoagulantes endógenos. Las tasas de trombosis más altas en pacientes pediátricos y adultos con aPLs se informaron en pacientes con LES, que tienen aproximadamente un 50% de probabilidades de sufrir un episodio trombótico dentro de los 10 años. Una revisión sistemática informó niveles moderados de evidencia de que los fármacos antipalúdicos previenen la trombosis en el LES, lo cual es apoyado por estudios de casos y controles. También se observó un efecto protector de la hidroxicloroquina frente a la trombosis en los pacientes con LES con APLs. La hidroxicloroquina tiene propiedades anticoagulantes modestas y disminuye la expresión endotelial y leucocitaria del factor tisular. Además de la prevención de la trombosis, la hidroxicloroquina disminuye la acumulación de daños y aumenta la supervivencia a largo plazo, por lo que se recomienda como tratamiento basal en todos los pacientes con LES.

¿Tienes alguna duda o requieres asesoría personalizada?

Ponte en contacto con nosotros.

info@creamx.com