LUPUS ERITEMATOSO NEONATAL

ETIOLOGÍA Y PATOGENIA

El lupus eritematoso neonatal es una enfermedad del feto en desarrollo y del neonato definida por características clínicas características en presencia de autoanticuerpos maternos específicos. En primer lugar, revisar los autoantígenos y autoanticuerpos asociados con NLE y la genética de NLE.

Autoantígenos

El aislamiento y clonación de Ro60 identifico un dedo de zinc y un motivo de consenso de proteína de unión a ARN. Los estudios cristalográficos demostraron una proteína en forma de anillo con dos sitios de unión a ARN superpuestos que pueden cumplir funciones diferentes dependiendo de la localización celular de Ro60. Esta translocación se produce a través de la proteína de unión al código postal ZBP1 y otras proteínas.

Aunque puede, al menos transitoriamente, estar asociado con Ro60, La no comparte determinantes antigénicos con Ro60 o Ro52. La facilita la maduración y la terminación de ARN polimerasa III transcripciones incluyendo transferencia de ARN , y se une directamente a múltiples ARNs diferentes y precursores de pequeños ARNs nuclear implicados en la biogénesis de ribosomas.

Esto da lugar a una proteína mas pequeña con un peso molecular previsto de 45.000 y que carece de una cremallera de leucina. La proteína 52a / Trim21 de longitud completa tiene tres dominios distintos: una región N-terminal rica en motivos de cisteína / histidina que contiene dos dedos de cinc distintos conocidos como dedo RING y B-box; Una región central que contiene dos estaciones bobinadas de 52 $ $, siendo una de ellas una cremallera de leucina con potencial para la dimerización intermolecular y la otra un dominio similar a la proteína de dedo ret de C terminal. Ro52 es un E3 ubiquitin ligase que cataliza la ubiquitinación de varias proteínas, incluyendo Ro52 si mismo. Otras funciones importantes de Trim21 / Ro52 incluyen la regulación de la producción de citoquinas proinflamatorias; La producción de interferón tipo 1 y producción de citocinas a través de su ubiquitinación de factores reguladores de interferón incluyendo IRF3, IRF5, IRF7 e IRF8; Y la regulación de la respuesta innata a ADN de doble cadena intracelular.

Canales de Calcio

Se ha demostrado que los canales del tipo L, las subunidades α1c y α1D y los canales de calcio tipo T, la subunidad α1G, están presentes tanto en el tejido conductor adulto como en el fetal.

Anticuerpos

Hay limitaciones importantes en la interpretación de muchos informes; Estas limitaciones incluyen un pequeño número de pacientes y la incapacidad de utilizar únicamente sueros obtenidos durante el embarazo al comparar autoanticuerpos de madres de niños afectados y no afectados. El problema con este último enfoque es que el repertorio de autoanticuerpos puede cambiar con el tiempo.

Anticuerpos Anti Ro60

Los primeros anticuerpos a reconocer que estaban asociados con el desarrollo de NLE eran anticuerpos dirigidos contra Ro60 y La48. La presencia de anticuerpos anti-Ro60 tenía una especificidad pobre para identificar embarazos de riesgo. Los estudios iniciales utilizaron el método relativamente insensible de ELISA o un ensayo de inmunoprecipitación de ARN. Este último ensayo es muy sensible y puede distinguir anti-Ro60 de anticuerpos anti-Ro52. Se utilizó como una herramienta de investigación en los estudios que ayudaron a determinar la importancia de la respuesta de anticuerpos anti-Ro52 en el desarrollo de CHB. El ensayo más fácil y más barato para examinar a las mujeres embarazadas de los riesgos de la entrega de un niño con NLE es el ELISA anti-Ro. Este ensayo tiene una sensibilidad excelente superior al 99% para identificar todos los fetos con CHB, pero tiene una especificidad pobre. Sobre la base de estos datos, se sugirió que las madres con niveles bajos de anticuerpos anti-Ro tenían un riesgo muy bajo para el parto de un niño con NLE cardíaca y, por lo tanto, puede requerir un screening menos intensivo. Posteriormente, una cohorte de validación confirmó estos hallazgos.

Anticuerpos Anti La

Uno de los estudios más tempranos sugirió que la presencia de anticuerpos anti-Ro60 y anti-La48 era sensible y más específica que la presencia de anticuerpos anti-Ro60 por sí solo para el riesgo de administrar un niño con CHB. Después de esta observación, un estudio mostró que los anticuerpos dirigidos contra un pequeño polipéptido de La, denominado DD, se encontraron sólo en el suero de madres de niños con NLE y no en suero de madres de niños no afectados.

Anticuerpos Anti Ro52

El primer estudio mostró que aunque la mayoría de los sueros maternos con anticuerpos anti-Ro52 tenían anticuerpos anti-p200, la presencia de anticuerpos anti-p200 no diferenció a las madres de niños con CHB, C-NLE o niños sanos. Específicamente, los anticuerpos anti p200 se encontraron en el 77% de las madres de niños con CHB, el 80% de las madres de niños con C-NLE y el 95% de las madres de niños no afectados. El estudio más amplio, de alcance internacional, encontró que el nivel medio de anticuerpos anti-p200 en sueros de madres de niños con CHB o bloqueo cardíaco de segundo grado fue significativamente mayor que el nivel medio en madres que tenían hijos con frecuencia cardiaca normal. Un examen más detallado de una de las cohortes mostró que el suero de madres de niños con HB de primer, segundo y tercer grado tenía niveles de anticuerpos antip200 más altos que el nivel de anticuerpos antip200 promedio observado en madres de niños sin ningún grado de bloqueo cardíaco.

Anticuerpos anti-L-Tipo y Canales de Calcio Anti-T

Se demostró que los anticuerpos anti-Ro / La reaccionan con, y alteran la función de, subunidades α1c y α1D del canal de calcio de tipo L y canales de calcio de tipo T. El objetivo principal de los anticuerpos anti-canal de Ca ++ de tipo T era un epítopo presente en un bucle extracelular del canal.

Anticuerpo anti-5-serotoninérgico del receptor 5-hidroxitriptamina A (5-HT4R)

La búsqueda de nuevos objetivos cardíacos llevó a los investigadores a examinar si los anticuerpos anti-Ro52 reaccionan de forma cruzada con el 5-HT4R, que está presente en el atrio humano, incluido el feto, y puede ser importante en las arritmias auriculares y el desarrollo cardiaco fetal.

Anticuerpos Anticalreticulina

La calreticulina, una proteína de unión al calcio que es importante en el desarrollo cardíaco, inicialmente se pensó que era parte de una proteína Ro. Estudios posteriores mostraron que la calreticulina no forma parte del RoRNP, aunque los anticuerpos dirigidos contra la calreticulina están presentes en el suero de pacientes con enfermedades autoinmunes. Se han notificado niveles elevados de anticuerpos anticalreticulina en madres de niños con NLE en comparación con los niveles en sujetos sanos.

Otros anticuerpos

La unión de estos autoanticuerpos al tejido placentario puede alterar el repertorio de autoanticuerpos en la circulación fetal y por lo tanto afectar la unión al tejido fetal. Los anticuerpos anti-p57 estaban presentes en un tercio de los sueros de madres de niños con NLE, pero casi siempre estaban asociados con anticuerpos anti-Ro y no se sumaron a pruebas de sensibilidad y especificidad. Se demostró que los anticuerpos anti-fodrina presentes en los sueros de pacientes con síndrome de Sjogren estaban presentes en los sueros de madres de niños con NLE; Sin embargo, la medición de estos anticuerpos no se ha llevado a cabo ya que no se suman a la sensibilidad o especificidad de la prueba de autoanticuerpos sobre la rutina anti-Ro y la prueba de anticuerpos anti-La.

FONDO GENÉTICO

Material genético materno

En los pacientes de la mayoría de los orígenes étnicos, los altos niveles de anticuerpos anti-Ro60 y anti-La48 se asociaron con todos, o al menos la mayoría, de los haplotipos extendidos DRB1 0301, DQA1 0501 y DQB1 * 0201.

Se demostró que la glutamina en la posición 34 de DQA1 y la leucina en la posición 26 de DQB1 estaban asociadas con anticuerpos anti-Ro60 / La, aunque el haplotipo extendido todavía tenía la correlación más fuerte.

En las madres japonesas, la producción de anticuerpos anti-Ro / La se asoció con los haplotipos extendidos DRB1 1101-DQA1 0501-DQB1 0301 y DRB1 08032-DQA1 0103-DQB1 0601, así como con los alelos individuales DRB1 1101, DRB1 08032 y DQB1 * 0301.97 Todas las madres positivas a anticuerpos anti-Ro / La tenían alelos DRB1 que compartían los mismos residuos de aminoácidos en las posiciones 14-31 y 71 de DRB1 y eran homocigóticos o heterocigotos a DQ6 y DQ3 alelos que compartieron los mismos residuos de aminoácidos en las posiciones 27-36 y 71-77 de las regiones hipervariables de DQB1.

Las manifestaciones individuales de NLE también pueden estar influenciadas por HLA materno, como DRB1 1101-DQA1 0501-DQB1 * 0301 y los alelos individuales de clase II que componen este haplotipo, incluyendo los alelos DQA1 con glutamina en la posición 34 del primer dominio, se asociaron significativamente Con C-NLE pero no CHB. Estudios en otros orígenes raciales o étnicos también han apoyado un papel para los alelos maternos HLA-DRB y DQ en la predisposición a dar a un niño con NLE, aunque los alelos diferían entre las etnias.

GENETICA DE LOS NIÑOS CON NLE

Una gran cohorte de niños con NLE demostró que los genes DQB y DRB eran importantes en NLE. El apoyo a la importancia de los genes no-MHC en la descendencia es sugerido por la observación de que los niños con NLE eran más propensos a tener un factor de necrosis tumoral-polimorfismo asociado con alta producción de TNF.

Un polimorfismo del gen del factor de crecimiento tumoral asociado con una mayor producción de TGF fue mayor en los niños con CHB que en los controles, aunque no difirió entre los niños con CHB y C-NLE.

OTRAS CONTRIBUCIONES GENÉTICAS

El único estudio reportado para mostrar una contribución paterna a NLE demostró que puede haber un aumento de la transmisión de HLA-DRB1 * 04 paterno a descendientes con CHB que a hermanos no afectados.

Una observación interesante fue la transmisión enriquecida de los alelos de riesgo materno de TNF- y C6orf10 de abuelas de niños con NLE a las madres de los niños con NLE; El significado es desconocido.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

NLE cardiaca

Las manifestaciones más clínicamente significativas de NLE son cardíacas, específicamente CHB. Estas estimaciones se basan en nacidos vivos y probablemente subestiman la verdadera incidencia de CHB congénito, ya que se realizaron en un momento en que no se disponía de ecocardiografía fetal y una NLE cardiaca fetal más grave resultó comúnmente en muerte intrauterina. En los embarazos prospectivamente examinados de madres con anticuerpos anti-Ro y una enfermedad autoinmune conocida, la incidencia reportada de CHB fetal fue de aproximadamente 1% a 2%, que aumentó a aproximadamente 15% para aquellos con un niño previamente afectado con CHB. Investigaciones recientes sugieren que la exposición fetal a anticuerpos anti-Ro de alto título, en lugar de la presencia de estos anticuerpos, es un requisito para el desarrollo de NLE cardiaco fetal.

Etiología y patología de NLE cardiaca

Esta última lesión está presente en más del 80% de los casos de CHB y está asociada con anticuerpos anti-Ro / La maternos, mientras que la ausencia del ganglio AV sin cicatrización es probablemente una displasia congénita del sistema conductor y no está asociada con Autoanticuerpos maternos. Como el feto es incapaz de producir Ig G, la demostración de Ig G en el miocardio fetal implica que los autoanticuerpos derivados de la madre son un factor importante en la patología fetal. Un grupo fue capaz de eluir los anticuerpos anti-Ro52 del corazón fetal, pero no el tejido no afectado de un feto que murió de CHB, que implicó además autoanticuerpos derivados de la madre en la patogénesis de NLE. Por último, las células maternas se han encontrado en los corazones fetales con CHB. Estas observaciones de autopsia apoyan un papel para un componente fetal y, por lo tanto, las diferencias en la respuesta fetal a la Ig G derivada de la madre pueden ser parte de la explicación para los gemelos discordantes y la baja tasa de recurrencia.

Los cardiocitos residentes pueden ser inhibidos por autoanticuerpos maternos, lo que resulta en la acumulación de células apoptóticas, la inflamación mediante la producción de citocinas proinflamatorias y luego la cicatrización. Muchos de los cardiocitos tenían un fenotipo tipo miofibroblastos, lo que sugiere que estas células se activaron y participaron en la inducción del daño. El vínculo entre los autoanticuerpos maternos y la lesión tisular se apoya en la demostración de que la apoptosis de los cardiocitos fetales conduce a la expresión de Ro / La en la superficie celular. Se demostró entonces que las células cardíacas pueden fagocitar los cardiocitos apoptóticos autólogos, y los anticuerpos anti-Ro inhiben la capacidad de estas células para realizar esta función de eliminación. Estudios in vitro han demostrado que los macrófagos, cuando se coagulan con cardiocitos apoptóticos unidos a anticuerpos Ro / La, pueden secretar citocinas proinflamatorias y fibrosantes, lo que podría conducir a daño cardíaco en lugar de remodelación.

Los estudios murinos demostraron que los anticuerpos anti-Ro / La inhibían la depuración de los cardiocitos apoptóticos, permitiéndoles acumular y conducir así a una reacción inflamatoria y cicatrización. Los estudios utilizando miocitos fetales humanos han demostrado que el complejo de autoanticuerpos con cardiomiocitos apoptóticos conduce a la transdiferenciación de estas células a un fenotipo de miofibroblastos y la producción de la citoquina profibrotica, TGF-. Los estudios mencionados anteriormente han demostrado que Ro60, Ro52 y La48 intracelulares pueden ser translocados a la superficie celular y convertirse en un blanco para autoanticuerpos.

Enfoque clínico del CHB, vigilancia del embarazo a riesgo y tratamiento del HB

Resultado del NLE cardiaco. Los factores de riesgo identificados como significativamente asociados con la muerte perinatal incluyen hidropesía fetal; Tasas ventriculares de menos de 50 a 55 latidos por minuto; Función cardiaca alterada / carditis / EFE / cardiomiopatía; Y una edad gestacional anterior en el diagnóstico de CHB. Además, entre el 5% y el 10% de los niños con CHB y la función cardiaca normal al nacer desarrollarán cardiomiopatía dilatada y / o EFE y muerte cardiaca durante la infancia.

Tratamiento del NLE cardiaco. Las opciones de manejo del embarazo varían de ninguna terapia prenatal; Terapia dirigida a los fetos más gravemente afectados, por ejemplo, con hidropesía fetal y / o EFE; Al uso rutinario de la terapia antiinflamatoria en fetos con CHB. La razón para tratar a un feto con CHB no es restablecer la conducción AV normal, sino mejorar el resultado mitigando la inflamación y el daño cardiaco y aumentando el gasto cardíaco fetal. La razón para tratar a un feto con CHB no es restablecer la conducción AV normal, sino mejorar el resultado mitigando la inflamación y el daño cardiaco y aumentando el gasto cardíaco fetal. Los esteroides fluorados dexametasona y betametasona, a diferencia de la prednisona, son sólo mínimamente metabolizados por la placenta y pasan al feto, haciéndolos útiles en el tratamiento de la inflamación fetal. La dexametasona se suele preferir, ya que es una sola dosis diaria oral. Se ha demostrado que la administración repetida de esteroides transplacentarios mejora o resuelve el bloqueo AV fetal incompleto, la disfunción miocárdica y los derrames pericárdicos.

Sin embargo, los estudios de seguimiento demostraron que entre los primeros a mediados de la infancia la exposición fetal a los esteroides fluorados no tuvo efecto en el crecimiento, ni en el desarrollo neurológico o psicológico. Se demostró que aproximadamente una cuarta parte de los niños con CHB que fueron tratados prenatalmente con dexametasona nacieron con una ligera restricción de crecimiento, pero hubo un aumento postnatal de recuperación. No se encontraron efectos negativos sobre la inteligencia o el neurodesarrollo en dos estudios que examinaron cohortes de niños en edad preescolar y / o en edad escolar con CHB que habían sido expuestos prenatalmente a anticuerpos maternos anti-Ro con y sin tratamiento prolongado con dexametasona. La dosis actualmente utilizada de dexametasona para tratar la NLE cardiaca produce una exposición diaria a la dexametasona fetal que no excede de 0,05 mg / kg (dosis máxima de 8 mg / día de la madre y una proporción de médula a materna de 30%). Este tratamiento puede mantenerse durante muchas semanas con disminución en el momento del parto. Se utilizaron dosis de esteroides significativamente más altas durante un período de tiempo más corto en estudios con animales, para maduración pulmonar humana prenatal y para el tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria en recién nacidos prematuros.

La estimulación β1-adrenérgica con los broncodilatadores salbutamol y terbutalina puede usarse para aumentar el gasto cardiaco fetal por un cambio en la frecuencia cardíaca y una disminución en la resistencia vascular sistémica. Las indicaciones de terapia transplacentaria fetal β-adrenérgica crónica son una frecuencia cardíaca fetal inferior a 50 latidos por minuto y / o una contractilidad cardíaca significativamente reducida. Cuando se administra por vía oral a la madre, el salbutamol (10 mg cada 8 horas hasta una dosis máxima de 40 mg / día) o terbutalina (2,5 a 7,5 mg cada 4 a 6 horas hasta una dosis máxima de 30 mg / día) Tasa de 5 a 10 latidos por minuto. Los efectos secundarios incluyen temblores, palpitaciones y sudoración, que generalmente mejoran o se resuelven con la continuación de la terapia. No se han notificado eventos adversos maternos más graves o síntomas intolerables que requieran un cambio en el tratamiento farmacológico con la estimulación β-adrenérgica oral. Sin embargo, los β-agonistas deben usarse con precaución en madres con diabetes, hipertensión, hipertiroidismo y antecedentes de convulsiones o taquiarritmias.

En una revisión retrospectiva de cuatro centros de 20 fetos con EFE, el uso perinatal de IgIV y dexametasona se asoció con una tasa de supervivencia global del 80%, todos con función sistólica normal.

No está claro si fue la combinación de ambas terapias o bien uno individualmente que se asoció con este resultado, ya que la IVIG sola no se probó, mientras que la dexametasona sola se ha asociado con un mejor resultado fetal.

Las pautas utilizadas en Toronto incluyen la iniciación rutinaria de la terapia con dexametasona oral en el momento del diagnóstico de CHB y se mantiene durante el embarazo.

Un estudio de dos centros canadienses utilizando estas directrices mostró una mejora significativa en los resultados de CHB fetal en comparación con los embarazos seguidos en estos centros antes de la rutina de uso de las directrices.

Las pautas de tratamiento utilizadas en Toronto se ajustaron en los últimos años para minimizar el riesgo de oligohidramnios. La dexametasona se inicia a 8 mg / día y luego se reduce a 4 mg / día después de 2 semanas, y luego a 2 mg / día a 28 a 30 semanas de gestación en casos no complicados. Se añade IgIV materna (70 g cada 2 a 3 semanas) si se detecta EFE significativa.

Estas tasas de supervivencia se comparan favorablemente con las tasas de supervivencia más bajas en los estudios que no usaron estrategias de tratamiento prenatal o los objetivos.

Prevención de CHB. La mayoría de los casos de NLE cardiaca se diagnostican in útero en mujeres embarazadas sin antecedentes de enfermedad autoinmune. Lamentablemente, en este punto, el nódulo AV suele estar ya irreversiblemente dañado y reemplazado por fibrosis cicatricial; El tratamiento antiinflamatorio no puede restaurar la conducción AV fetal. Sin embargo, el CHB puede prevenirse si el proceso de la enfermedad se elimina con la terapia preventiva (prevención primaria) o se detecta y trata en una etapa temprana de la enfermedad nodal AV (prevención secundaria). Estrategias utilizadas para la prevención primaria Los CHB han incluido la terapia profiláctica con plasmaféresis, corticoesteroides y / o IVIG.188-192 La mayoría de los investigadores no abogan por la prevención primaria.

Dos grandes ensayos controlados de madres anti-Ro anticuerpo positivo que habían entregado previamente a un niño con NLE no mostraron un beneficio de la prevención primaria con IVIG.193,194 En ambos estudios las madres recibieron IVIG a una dosis de 400 mg / kg / dosis cada 3 semanas de 12 a 24 semanas de gestación. En un estudio, 3 de 15 fetos desarrollaron CHB en comparación con 1 de 7 madres que rechazaron la IVIG, 194 mientras que en el otro estudio 3 de 19 fetos desarrollaron CHB (todas las madres recibieron IVIG) .193 IVIG fue bien tolerada, pero no hubo beneficio En comparación con la tasa prevista de 15% a 17% de CHB (controles históricos). La prevención primaria con esteroides fluorados no ha sido examinada prospectivamente en un gran número de pacientes.

Más recientemente, el interés se ha centrado en los posibles efectos beneficiosos del uso materno de los antimaláricos en la disminución del riesgo de la entrega de un niño con CHB. La razón para examinar el uso de estos fármacos se basa en la demostración de que (1) Ro60 puede unirse al ARN monocatenario (ARNsc), lo que conduce a los complejos de ARNc asociados a Ro60 que pueden activar la señalización a través del receptor 7 de tipo Toll TLR7), y la activación de TLR7 puede conducir a la fibrosis195; La hipótesis, por lo tanto, fue que los complejos de ARNsc asociados con Ro60 conducen a señalización anormal del TLR y que el uso materno de medicamentos antimaláricos, Fármacos que se sabe que atraviesan la placenta, disminuiría o evitaría esta señalización y por lo tanto disminuiría el riesgo de cicatrización y CHB. Un estudio multicéntrico de casos y controles demostró que el 14% de las madres de fetos con afectación cardiaca utilizaron HCQ durante todo el embarazo, en comparación con el 37% de las madres de fetos sin afectación cardíaca, lo que da una odds ratio de 0,46 (IC95% Un segundo estudio internacional que examinó a bebés nacidos de madres con antecedentes de parto con CHB, demostró que el uso materno de HCQ durante el embarazo puede proteger a los embarazos posteriores del desarrollo de CHB El estudio más reciente que utilizó el análisis bayesiano fue un estudio de cohorte inicial de un solo centro que mostró que la probabilidad de que el uso de antimalárico estuviera asociado con una disminución del desarrollo de CHB fue superior al 99%.

Prevención secundaria de CHB se refiere al tratamiento temprano durante el proceso antes de CHB. Requiere que el CHB mediado por anticuerpos sea el resultado de la progresión desde el bloqueo AV de primer y / o segundo grado hasta el bloqueo AV completo en lugar de la aparición repentina de CHB directamente del ritmo sinusal normal. Además, cuando se detecta la anormalidad, debe ser reversible con el tratamiento. La evidencia actual sugiere que cuando se detecta HB incompleta, el tratamiento con esteroides puede prevenir la progresión o conducir a la reversión. Sin embargo, el diagnóstico de bloqueo AV incompleto es raro, con menos de 50 casos reportados en la literatura médica.166,199-203 Es importante destacar que la progresión del bloqueo AV de primer a tercer grado no ha sido documentada en la literatura, Que fueron ingresados ​​en estudios con ecocardiogramas fetales semanales y dentro de días de un ecocardiograma fetal con ritmo normal y sin evidencia de inflamación.

Si la manifestación más temprana de la evolución de la enfermedad nodal AV es la prolongación clínicamente silenciosa en la conducción AV, se podría predecir que un electrocardiograma fetal, magnetocardiograma fetal o ecocardiografía fetal sería capaz de demostrar un bloqueo de primer grado antes de la aparición de bradicardia fetal sostenida. Aunque los estudios demostraron la viabilidad de las mediciones del tiempo AV derivadas del Doppler, sigue habiendo una controversia significativa sobre la estrategia óptima de vigilancia cardiaca fetal, la relevancia clínica de la prolongación del AV como predictor del CHB emergente y las indicaciones para el tratamiento in útero. Los autores encontraron que 8 de 24, o 33%, de los embarazos asociados a autoanticuerpos se complicaron por prolongación estadística de los tiempos de AV.199 Es importante notar, sin embargo, que la prolongación de AV fue transitoria en todos menos en dos de ocho embarazos: Un feto progresó de un intervalo AV prolongado limítrofe a CHB dentro de 6 días; El otro feto tenía bloqueo de segundo grado que se revirtió al primer grado después del tratamiento con dexametasona. Sin embargo, hasta la fecha, en los pocos casos con bloqueo AV de primer grado con prolongación AV mayor de 90 ms, todos persistieron a pesar de los esteroides.

Riesgo de parto de un niño con CHB. Si bien está claro que los niños con NLE nacen de madre con anticuerpos anti-Ro / La, es importante estimar el riesgo de entregar a un niño con NLE de madres con una enfermedad reumática y de madres que han dado a luz un niño con NLE . Una serie grande de embarazos en mujeres con SLE que tenían anticuerpos anti-Ro / La sugiere que el riesgo de dar a un niño con NLE varió entre 1% y 10%. Los estudios prospectivos más recientes y más amplios han sugerido que el riesgo de dar a un niño con NLE en madres con anticuerpos anti-Ro y / o anti-La fue del 1% al 2%. Grandes estudios prospectivos sugieren que el riesgo de parto de un niño con CHB tras el parto de un niño con CHB o C-NLE es aproximadamente del 15% al 17%.

Al igual que las madres de niños con CHB, las madres de niños con C-NLE suelen ser clínicamente saludables a pesar de la presencia de anticuerpos circulantes anti-Ro / La.

Hay un predominio femenino con una relación de hembra a hombre de 2: 1 a 3: 1.223 La razón del aumento de la incidencia femenina puede estar relacionada con el hecho de que los estrógenos aumentan la expresión superficial de las proteínas Ro y La en los queratinocitos.

Clínicamente, la erupción se asemeja más a las lesiones del lupus eritematoso cutáneo subagudo que la erupción malar del LES. La erupción puede imitar la histiocitosis de células de Langerhans, se asemejan a malformaciones capilares, presentes como lesiones de targetoides o lesiones ampollas. En América del Norte, las lesiones papuloescamosas son más comunes, mientras que en Japón, el eritema anular es más común.

Las lesiones pueden ser inducidas o exacerbadas por la exposición al sol, pero como la erupción puede estar presente al nacer y puede ocurrir en las plantas de los pies y el área del pañal, es evidente que la exposición al sol no es absolutamente necesaria para el desarrollo de la erupción.

Se ha reportado una erupción cutánea que aparece después de la fototerapia para la ictericia neonatal, pero es infrecuente.

Las lesiones de C-NLE son transitorias y generalmente se resuelven sin cicatrización, aunque puede producirse una atrofia leve. Las telangiectasias cutáneas, que comienzan a los 6 a 12 meses, ocurren en aproximadamente el 10% de los lactantes afectados. Esta lesión puede ser la característica de presentación de C-NLE, aunque no está claro en estos casos si la erupción inicial se perdió o las telangiectasias se había producido de novo.

La mayoría de las madres de lactantes con C-NLE son anticuerpos anti-Ro positivos, a menudo en combinación con anticuerpos anti-La. Se han descrito algunos casos de C-NLE en asociación con anticuerpos contra U1RNP en ausencia de anticuerpos anti-Ro / La.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial de C-NLE aislado incluye las otras causas de lesiones anulares y policíclicas.

Tratamiento

El enfoque habitual es la tranquilidad y la observación, ya que la historia natural de las lesiones cutáneas es la resolución espontánea sin cicatrices; Sin embargo, la aplicación tópica de una crema de glucocorticoides puede acelerar la resolución de las lesiones aunque es posible, pero no probado, que el uso de esteroides aumenta el riesgo de desarrollar telangiectasias. Algunos médicos han defendido el uso de inhibidores tópicos de la calcineurina, pero como en los casos de uso tópico de esteroides, no hay evidencia de que alteren la historia natural o el riesgo de telangiectasias. Las telangiectasias pueden tratarse con terapia con láser de color por pulso, aunque también pueden mejorar espontáneamente.

Enfermedad del hígado

La disfunción hepática en NLE se caracteriza por niveles anormales de enzimas hepáticas y hepatomegalia que inicialmente se atribuyeron a insuficiencia cardíaca congestiva, hidropesía fetal intrauterina, coagulación intravascular diseminada o nutrición parenteral total.

Aunque una biopsia hepática generalmente no está clínicamente indicada, las anomalías histológicas son similares a la hepatitis idiopática de células gigantes neonatales con leve obstrucción del conducto biliar, ocasionalmente la transformación de células gigantes y fibrosis portal leve.

Manifestaciones hematológicas

Se ha informado que la trombocitopenia fue la manifestación hematológica más frecuente, mientras que la anemia y la neutropenia fueron menos frecuentes. Sin embargo, hemos encontrado que la incidencia y las manifestaciones hematológicas presentes dependen del momento de la prueba. La trombocitopenia tiende a ocurrir dentro de la primera semana de vida, mientras que la neutropenia suele ocurrir entre las 2 y las 6 semanas de edad. La trombocitopenia puede ser secundaria a los anticuerpos anti-Ro y / o anti-La, ya que la proteína Ro60 está presente en las plaquetas, y la trombocitopenia en el LES se asocia a estos autoanticuerpos en ausencia de anticuerpos antiplaquetarios.

Participación neurológica

Un estudio prospectivo de 10 niños con otras características clínicas de NLE encontró un caso de macrocefalia. Un estudio prospectivo de 87 lactantes consecutivos nacidos de madres con anticuerpos anti-Ro / La encontró una tasa significativamente mayor de macrocefalia e hidrocefalia. Se ha reportado un caso de un niño nacido con CHB que desarrolló enfermedad de moyamoya a los 17 años de edad y un caso de convulsiones y vasculitis del sistema nervioso central a los 2 meses asociados con anticuerpos anti-Ro transmitidos por la madre en ausencia de otros Características de NLE. Un solo caso de un accidente cerebrovascular hemorrágico en un niño de 33 semanas de edad con un recuento de plaquetas de 66.000 y anticuerpos anti-Ro se informó. Un segundo estudio de 11 lactantes de madres con anticuerpos anti-Ro mostró que el 64% presentaba anomalías no específicas del ultrasonido consistentes en pseudocistos subependimales en ausencia de síntomas neurológicos o signos de NLE.

Otras Manifestaciones

Cuando hay un solo informe de caso, no está claro si la enfermedad en el recién nacido está relacionada con los autoanticuerpos maternos o es una enfermedad que coincidentemente ocurre en descendientes de madres con estos autoanticuerpos.

Una característica interesante asociada ha sido los informes de casos múltiples y series de casos de la asociación de epífisis punteada NLE consistente con condrodisplasia punctata.

RIESGO A LARGO PLAZO DE ENFERMEDAD AUTOIMMUNE

Niños

Es bien sabido que los niños nacidos de madres con LES poseen un riesgo aumentado de desarrollar LES en comparación con la población general. Aunque parece existir un mayor riesgo de desarrollar una enfermedad autoinmune en niños con NLE, no está claro si este riesgo es realmente mayor que en hermanos no afectados o si esto refleja la predisposición genética de un niño nacido de una madre con una enfermedad autoinmune , En contraposición a una consecuencia directa retrasada de haber tenido NLE. Los padres de estos bebés deben ser aconsejados que el riesgo de que sus hijos desarrollen enfermedades autoinmunes es similar al riesgo en los niños de mujeres con LES.

Madres

Un gran estudio mostró que las madres de niños con C-NLE eran más propensos a tener un trastorno autoinmune en el momento del parto del niño y en el seguimiento a largo plazo que las madres de niños con CHB. Las madres con los anticuerpos Ro y La tenían casi el doble de probabilidades de desarrollar una enfermedad autoinmune que las madres con sólo anticuerpos anti-Ro.

Después de un tiempo medio de seguimiento de 10 años, la mayoría de las madres no desarrollaron una enfermedad autoinmune definida; 30 desarrollaron SS o SLE definida o probable, 2 desarrollaron enfermedad tiroidea autoinmune y 1 desarrollaron artritis reumatoide.

MODELOS EXPERIMENTALES

Experimentos de Langendorff

La perfusión de preparaciones de Langendorff aisladas de corazones de conejo adultos con sueros enteros o Ig G purificada por afinidad a partir de sueros que contenían anticuerpos anti-Ro y anti-La indujo HB y alteró el pico de corriente interna lenta. Sin embargo, los sueros de mujeres con SLE o SS sin historia de parto con NLE también resultaron en HB en el corazón de conejo aislado, aunque el HB se produjo sólo con perfusión con anticuerpos anti-52-kD purificados por afinidad.

Canales de Calcio

Como se ha indicado anteriormente, los canales de calcio son importantes para mantener el ritmo cardiaco y, por tanto, los anticuerpos anti-calcio pueden ser importantes en CHB. Los experimentos de perfusión utilizando corazones fetales enteros mostraron que los anticuerpos anti-Ro purificados por afinidad indujeron HB y estos mismos anticuerpos inhibieron canales de tipo L de calcio en cardiomiocitos fetales humanos cultivados a nivel de células enteras y de un solo canal. Los experimentos subsiguientes demostraron que los anticuerpos anti-Ro / La reaccionaban con, y alteraban la función de las subunidades 1c y 1D del canal de calcio de tipo L y también los canales de calcio de tipo T. Se demostró que el 5-HT4R, que se sabe que es importante en la activación de los canales del canal de tipo L, está presente en el atrio fetal y el ventrículo fetal humanos y, por lo tanto, era un objetivo potencial obvio para los anticuerpos maternos que conducen al CHB.

Experimentos in vivo.

Tras el establecimiento del modelo murino de CHB mediante la inmunización de ratones con proteínas recombinantes Ro o La, y la demostración de que la desregulación de la conducción del canal de calcio puede contribuir a la patogénesis de CHB, se planteó la hipótesis de que la perturbación de los canales de Ca ++ Desarrollo de CHB en este modelo. Para probar esta hipótesis, se desarrolló un ratón knockout de canal Ca de tipo L y un ratón transgénico de canal Ca de tipo L. Los estudios que usaron estos ratones mostraron que la sobreexpresión del canal Ca ++ de tipo L disminuyó las anormalidades de conducción inducidas por inmunización con proteínas Ro o La, mientras que la deleción del canal Ca ++ de tipo L exacerbó las anomalías de la conducción. Los hallazgos de este estudio apoyan la hipótesis de que los anticuerpos maternos pueden inhibir los canales de Ca ++ de tipo L y la perturbación de los canales de calcio puede contribuir al desarrollo de CHB.

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