ENFERMEDAD DE BEHCET

REVISIÓN HISTÓRICA E INTRODUCCIÓN

Enfermedad de Behçet (EB) está descrita como una vasculitis que afecta arterias o venas de cualquier calibre y está caracterizado como ulceras orales y/o genitales recurrentes acompañados de lesiones inflamatorias cutáneas, oculares, articulares, gastrointestinales y/o de sistema nervioso central.

Si solo hay un criterio diagnostico presente con ulceras orales recurrentes se diagnostica como enfermedad de Behçet incompleta.

EPIDEMIOLOGÍA

INCIDENCIA Y PREVALENCIA

En india hay reportes escasos, es mas común encontrarlo en niños de Europa y Norte América, reflejando los patrones de emigración del siglo 21. Un reporte reciente en Francia demostró que dentro de las vasculitis en adultos, EB fue mucho mas común de lo esperado.

SEXO Y EDAD MÁS FRECUENTES

Niños y niñas tienen la misma frecuencia de presentación.

EB ha sido reportada en neonatos nacidos de madres con EB y en un recién nacido sin antecedente materno de la enfermedad.

HISTORIA GENÉTICA

El antígeno Leucocitario Humano (HLA) molécula B*5101 es la asociación genética mas alta que hay para la EB, el gen B51 se asocia particularmente en pacientes con historia de la enfermedad. La IL-10 es una citosina antiinflamatoria, mientras que la IL-23 es crucial para la vía inflamatoria Th17. Con el fin de identificar otros loci de susceptibilidad en EB.

Este análisis identificó nuevas asociaciones, tales como STAT4 (un factor de transcripción en una vía de señalización relacionada con citocinas como IL-12, interferones de tipo I [IFNs] e IL-23) y dos SNPs en aminopeptidasa de retículo endoplásmico (ERAP1) 1 que fueron Confirmado en diferentes grupos étnicos. Además, se identificó una interacción epistatica con ERAP1 y complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase I región: homocigosidad para el putable ERAP1 conferido un triple riesgo en HLA-B51 pacientes positivos, mientras que el riesgo fue de 1. para los que eran HLA-B51 negativo .

ETIOLOGIA Y PATOGENIA

Es de causa desconocida. La evidencia de la implicación del sistema inmune adaptativo, los neutrófilos y la inflamación mediada por el sistema inmune innato también juegan un papel importante en la EB. La implicación del sistema inmune innato, la ausencia de características autoinmunes y la naturaleza episódica del curso de la enfermedad ha llevado a la sugerencia de que EB como una enfermedad autoinflamatoria de origen multifactorial.

Se sabe que HLA-B51 tiene una baja afinidad por los péptidos y, por tanto, puede tener un repertorio de péptidos más grande. De hecho, las sugerencias de larga data de la función de desencadenar infecciones pueden estar relacionadas con el comportamiento de HLA-B51. Los datos recientes resumidos por Gül y Ohno sugieren que el plegamiento lento de HLA-B51 cargado con un péptido puede jugar un papel crítico tal como se sugirió para HLA-B27 en la espondilitis anquilosante (AS). ERAP1, una aminopeptidasa expresada en retículo endoplasmático, funciona en el procesamiento y carga de péptidos en moléculas de MHC de clase I. Cuando las moléculas de HLA de clase I se unen al péptido del microbio, necesitan doblarse. La respuesta de proteína desplegada (UPR) conduce al estrés endoplasmático y al desencadenamiento de la inflamación a través de la vía IL-23 / IL-17 en EB. ERAP también está asociado con la patogénesis de AS, y se ha demostrado que el plegamiento erróneo de HLA-B27 activa el eje IL-23 / IL-17. Además, una serie de estudios en sueros y cultivo celular de pacientes EB han demostrado claramente que IL-17 es importante en la inflamación de EB. De este modo, la presencia de los SNPs críticos en ERAP1 puede conducir a una respuesta de proteína desplegada de HLA-B51, con el desencadenante de una variedad de agentes infecciosos que conducen a una inflamación dirigida por células Th17.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS.

La presentación clínica difiera de acuerdo a ubicación geográfica. Los síntomas tienden a ocurrir en racimos, por ejemplo, el racimo de acné/artritis/entesitis o el racimo de vasculitis (trombosis venosa y enfermedad arterial pulmonar) sugiriendo que mas de una vía patológica esta involucrado.

ENFERMEDAD MUCOCUTÁNEA

La mayoría de los pacientes cursan con ulceras orales. Úlceras extremadamente dolorosas aparecen en los labios, la lengua, el paladar y en cualquier otra parte del tracto gastrointestinal. Se caracterizan ulceraciones recurrentes y dolorosas del glande del pene, del prepucio, del escroto y del área perianal en el varón, y de la vulva y la vagina en la mujer.

Otras lesiones de piel ocurren en mas del 90% de los niños con EB. Estos incluyen eritema nodoso, púrpura (que puede ser palpable), lesiones papulopustulares (acneiformes), úlceras o foliculitis.

Una reacción cutánea pustular inusual que ocurre 24 a 48 horas después de una punción de la aguja de la dermis, es altamente característica pero no patognomónica del síndrome.

ENFERMEDAD OCULAR.

Las lesiones oculares ocurren en un 20-61% de los niños con EB. La forma mas frecuente de presentación es un relapso posterior bilateral y uveítis anterior. La lesión básica de la retina es una vasculitis. El ojo permanece doloroso y rojo. El hipopion puede ocurrir, y la uveítis severa puede conducir a la ceguera. Las complicaciones mas comunes son el glaucoma y las cataratas. Ulceras corneales, edema macular cistoide, vasculitis de retina, desprendimiento de retina, y la neuritis retrobulbar son eventos raros. La enfermedad ocular es mas común en hombres que en mujeres.

ENFERMEDAD DE SISTEMA NERVIOSO CENTRAL.

La frecuencia en niños es de 5-15% . Puede ser parenquimatoso o no parenquimatoso (vascular). La afectación neurológica puede presentarse como encefalomielitis o meningitis aséptica. La afectación no parenquimatosa suele ser una hipertensión intracraneal benigna con papiledema y es a menudo debido a la trombosis del seno dural. En niños es mas común la trombosis del seno venoso cerebral.

ENFERMEDAD MUSCULOESQUELÉTICA.

Poliartritis y oligoartritis está presente en el 50 a 70% de los niños con EB. Comúnmente afecta tobillos, rodilla, muñecas y hombros, pero puede afectar otras articulaciones. Miositis generalizada puede estar presente y se puede confundir con vasculitis o trombosis venosa.

ENFERMEDAD VASCULAR

La vasculitis presente en EB es la única vasculitis que afecta el sistema arterial y venoso y puede afectar vasos de cualquier calibre. Es asociado con trombosis venosa o arterial y aneurismas u oclusión de arterias de cualquier calibre. La mayoría de las trombosis se desarrollan en venas, especialmente en las extremidades inferiores. Los pacientes que desarrollan tromboflebitis superficial están mas propensos a desarrollar oclusiones venosas mayores.

ENFERMEDAD GASTROINTESTINAL.

Las manifestaciones gastrointestinales se caracterizan por exacerbaciones y remisiones. La diarrea, el dolor abdominal y la ulceración del íleon, ciego y colon parecen ser más comunes en pacientes japoneses. Las lesiones del tracto gastrointestinal histológicamente indistinguibles de las de la enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa pueden desarrollarse en pacientes con EB. La oclusión de la vena hepática puede resultar en el síndrome de Budd-Chiari.

ENFERMEDAD RENAL

El compromiso renal es raro. Las manifestaciones mas comunes son amiloidosis y un amplio espectro de glomerulonefritis, pero en la enfermedad arterial renal, la trombosis de la vena renal y la nefritis intersticial también están documentados.

OTRAS MANIFESTACIONES

La dilatación de la aorta proximal, el aneurisma del tabique auricular, el prolapso de la válvula mitral y la regurgitación valvular mitral fueron las anomalías vasculares más frecuentes reportadas en una encuesta. Erkan y sus colegas han revisado las anomalías pulmonares en EB. La disnea recurrente, la tos, el dolor torácico y la hemoptisis sugieren hemorragia pulmonar.

PATOLOGIA

La lesión patológica subyacente es una vasculitis oclusiva en arterias y venas. En la piel, las lesiones pueden necrotizar pero no exhibir degeneración fibrinoide. La inflamación en la sinovial no es específica, con una infiltración predominantemente de neutrófilos. Las biopsias musculares han demostrado una amplia gama de anormalidades, desde infiltrados perivasculares y fibrosis hasta necrosis muscular. se han descrito vasculitis leucocitoclástica y una reacción vascular neutrofílica con hinchamiento endotelial. Las diferencias en las series reportadas pueden ser explicadas por la variabilidad de la respuesta inmune o por factores étnicos o por el momento.

LABORATORIALES

No hay un examen de laboratorio especifico para diagnosticar la enfermedad. Hay un incremento de reactantes de fase aguda en la actividad de la enfermedad. Ha habido reportes de anticuerpos de antígenos de mucosa orales y oculares.

Niveles elevados de Factor de Von Willebrand y la disminución de los niveles de trombomodulina se asociaron con vasculitis y enfermedad activa. Las concentraciones de proteína C y proteína S fueron normales. Estudios recientes reportaron un rol importante de la IL-17 en la patogénesis de la enfermedad, apoyado por el GWAS destacando la importancia de la vía IL-23 / IL-17.

Se encuentra una infiltración neutrofílica en lesiones oculares y de piel. La migración a sitios inflamatorios facilita su participación en la vasculitis leucocitoclástica o vasculitis neutrofílica que puede ocurrir en EB y puede ser al menos parcialmente responsable de la patergia. El análisis de liquido sinovial está caracterizado por una predominancia de neutrófilos (15,000/ml; 1.5x108) y niveles bajos de glucosa.

RADIOLOGIA

El estudio mas importante de imagen es la angiografía para delinear la extensión y las características de la lesión vascular y la resonancia magnética para evaluar los efectos de la enfermedad a nivel de SNC.

DIAGNOSTICOS DIFERENCIALES

Los diagnósticos diferenciales dependen de las características clínicas mas importantes. Otras causas de uveítis deben ser consideradas en compromiso ocular, la presencia de vasculitis retiniana y ostras características van a ayudar en la diferenciación. Puede llegar a ser un reto diferenciar el compromiso gastrointestinal de la EB con una Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII). Los signos de SNC deben ser diferenciados de lesiones tromboticas en pacientes con predisposición genética.

TRATAMIENTO

La enfermedad de Behçet es difícil de tratar, y depende de la severidad del caso. La EULAR ha dado recomendaciones del manejo del paciente adulto con EB, pero no es seguro si están totalmente apropiados para pacientes pediátricos.

ÚLCERAS GENITALES Y ORALES

Tratamiento tópico con sucralfato en solución o corticoesteroides tópicos es la primera línea para las ulceras. Durante la fase aguda de las ulceras se recomienda un ciclo corto de prednisona oral para lograr una mejor respuesta. Para ulceras severas, talidomida es muy útil pero tiene un alto riesgo de neuropatía periférica y esta contraindicada durante el embarazo. Dosis inicial 50mg/día para adolescentes y reducir a 50 mg dos veces a la semana si el paciente responde. Alternativamente, se puede iniciar con una dosis de 1mg/kg/Día a 1 mg/kg tomado dos días por semana. Dapsona (100mg/día) se ha reportado tener un efecto benéfico para las lesiones mucocutaneas.

A largo plazo, la administración de colchicina ha sido efectiva en el control de la frecuencia y severidad de las ulceras orales y genitales.

En los informes publicados por Arida et al., Los agentes anti-TNF (especialmente infliximab) han demostrado ser muy eficaces en aproximadamente el 90% de los adultos con ulceraciones orales y genitales resistentes y lesiones cutáneas. La respuesta fue rápida y completa en el 20%, parcial en el 70%, y con infusiones mensuales (en el caso del infliximab), sostenida por un seguimiento mediano de 16 meses.

INFLAMACION OCULAR

Los síntomas oculares deben ser manejados en conjunto con el oftalmólogo. Azatioprina (2mg/kg/día) h a sido beneficiosa en los ensayos encuestados en el Registro Cochrane de Ensayos Controlados., y es una de las primeras líneas de tratamiento para uveítis severa en EB. Las recomendaciones de EULAR indican que el paciente con enfermedad ocular inflamatoria que afecta al segmento posterior debe recibir azatioprina y corticoesteroides sistémicos. Si la enfermedad es resistente, se debe agregar ciclosporina o infliximab. La adición de metotrexato, ciclosporina o azatioprina a infliximab produjo una respuesta aún mejor. El tratamiento con Adalimumab resultó en una remisión en todos los pacientes a los que se le administró; Etanercept fue eficaz en el 60%. También es eficaz para panuveitis severa.

TRATAMIENTO DE OTRAS ENFERMEDADES.

La prednisona se suele elegir como la terapia inicial para otras manifestaciones de EB. La metilprednisolona puede administrarse por vía intravenosa inicialmente de 10 a 20 mg / kg por dosis, dependiendo de la gravedad de la enfermedad, o la prednisona puede administrarse por vía oral en una dosis de 1 a 2 mg / kg / día, seguida de la reducción de la dosis en 0,2 Mg / kg cada día o cada dos días. Las opciones de tratamiento inmunosupresor ahorradores de esteroides o alternativas incluyen la sulfasalazina, que se ha reportado que beneficia la enfermedad gastrointestinal asociada. El tratamiento con dosis bajas de metotrexato, azatioprina, agentes anti-TNF o ciclofosfamida puede ser probado para la enfermedad del SNC.

CURSO DE LA ENFERMEDAD Y PRONÓSTICO

La enfermedad de Behçet tiene un curso largo y recurrente. Una edad temprana en el inicio y el sexo masculino son indicadores de un curso prolongado de la enfermedad. Las manifestaciones oculares y del SNC en particular pueden ser extremadamente incapacitantes. Las lesiones potencialmente mortales incluyen oclusión o aneurismas de las arterias que suministran el SNC o el corazón; Hemorragia pulmonar; Y la perforación intestinal.

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