Vasculitis del Sistema Nervioso Central

INTRODUCCIÓN

La vasculitis de los vasos del sistema nervioso central (SNC) puede ocurrir como parte de una vasculitis sistémica, como resultado de enfermedades infecciosas o neoplásicas, enfermedades metabólicas, medicamentos o radioterapia o restringirse al SNC, denominado CNS primario Vasculitis Calabrese y sus colegas examinaron sistemáticamente por primera vez la vasculitis primaria del SNC en adultos, propusieron criterios diagnósticos y sugirieron un enfoque clínico. En 2001, Lanthier y sus colaboradores describieron a dos niños con vasculitis del SNC y distinguieron entre vasculitis de vasos pequeños y vasculares. Gallagher y colegas Describieron hallazgos angiográficos en cuatro niños con vasculitis primaria del SNC.4 En 2006, Benseler y sus colegas describieron hallazgos angiográficos en 62 niños con vasculitis primaria del SNC y 4 niños con angiografías normales, pero evidencia histológica de vasculitis de vasos pequeños.

DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN

La angiitis primaria del SNC es, por definición, inflamación de los vasos del cerebro que no está asociada con vasculitis de ningún otro órgano. El diagnóstico de angiitis primaria de inicio de la infancia del SNC (cPACNS) se basa comúnmente en los criterios calabresos propuestos para PACNS2 para adultos, modificados para incluir niños con características psiquiátricas predominantes o fenotipos relacionados con el desarrollo.

La clasificación de cPACNS depende del tamaño de los vasos involucrados, lo que determina la presencia o ausencia de cambios angiográficos. La vasculitis de vasos pequeños (SV-cPACNS) involucra vasos en todo el cerebro y meninges que no son ramas primarias del círculo de Willis; La vasculitis de grandes vasos se dirige principalmente a las arterias principales tales como las arterias cerebrales anterior, media y posterior, y las arterias vertebral y cerebelosa.

EPIDEMIOLOGÍA

No hay datos epidemiológicos disponibles para SV-cPACNS o enfermedades inflamatorias del cerebro en general. Se estima que entre el 40 y el 60% de los accidentes cerebrovasculares isquémicos arteriales (AIS) en los niños están relacionados con la vasculitis del sistema nervioso central. La incidencia de AIS en la infancia se estima en 3.3 a 7.9 por 100.000 niños por año con predominio masculino. Los chicos son más comúnmente afectados con cPACNS de vaso mediano grande consistente con el predominio masculino de AIS infantil en general. En contraste, la vasculitis de vasos pequeños se observa más comúnmente en las hembras. En la cohorte reportada por Benseler la edad media al momento del diagnóstico fue de 7,2 años (rango de 0,7 a 17,6 años).

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

CPACNS de grandes embarcaciones

La serie de Toronto demostró que el SNC anterior es más comúnmente afectado por los vasos grandes cPACNS. Un tercio de los niños presentaron inflamación de los vasos anteriores y posteriores. Un pequeño subgrupo de niños tenía inflamación que afectaba solamente al sistema basilar posterior, y tenían enfermedad progresiva. Los pacientes dentro de esta categoría parecen ser diferentes de aquellos con la vasculopatía de la circulación posterior no progresiva previamente descrita que afectó predominantemente a los adolescentes. Se muestra una comparación de la presentación clínica de grandes y pequeños vasos cPACNS. Los niños con cPACNS de vaso grande / medio usualmente presentan déficits focales y cefalea. Pueden presentar deficiencia motora fina, neuropatías craneales, trastornos del movimiento y otros síntomas correspondientes a la estenosis de vasos cerebrales específicos y sus distribuciones vasculares. Un estudio reciente y amplio de AIS en niños apoyó la creencia de que la enfermedad vascular inflamatoria era una causa principal. AIS puede tomar muchas formas, algunas de las cuales se describen a continuación.

El síndrome de arteriopatía unilateral y de gran mediano es la principal causa de infarto cerebral. Un ejemplo representativo se muestra en. Entre las características comunes se incluyen la arteriopatía unilateral de los vasos grandes de la circulación anterior, incluyendo la arteria carótida interna distal y los segmentos proximales de las arterias cerebrales media y anterior, y un aspecto angiográfico distinto con estenosis segmentaria focal a menudo con zonas alternas de estrechamiento y dilatación con una "Bandas" o apariencia "estriada". Las características de otras arteriopatías como disección o moyamoya están ausentes. Las imágenes arteriales seriales muestran fluctuaciones de días a semanas. Este síndrome típicamente ocurre en niños sanos y en edad escolar, y tiene altas tasas de recurrencia y malos resultados. La evidencia indirecta de que este síndrome es causado por vasculitis incluye una asociación temporal con síntomas inespecíficos de infección, y marcadores de imagen como el aumento de la pared vascular. Sin embargo, no se puede obtener evidencia definitiva de una fisiopatología inflamatoria ya que las arterias afectadas no son susceptibles de biopsia y no existen estudios post mortem.

El cPACNS progresivo de vaso grande / mediano es poco frecuente. La presentación clínica es menos aguda, por lo general con síntomas neurológicos difusos más largos, no focales, como el declive neurocognitivo, las crisis o los dolores de cabeza. Con frecuencia, la imagen revela lesiones parenquimales bilaterales multifocales con múltiples estenosis bilaterales de los grandes vasos en la angiografía. El diagnóstico de tejidos antemortem no es posible debido a la gran afectación de la arteria intracraneal. El diagnóstico se basa en la neuroimagen, específicamente la angiografía, que no puede implicar definitivamente la fisiopatología inflamatoria o diferenciar inmediatamente un pronóstico progresivo del no progresivo. Se requieren estudios de vigilancia y resultados a largo plazo para comprender mejor la historia natural y los factores predictores de las formas monofásicas versus crónicas o progresivas de los cPACNS de los vasos grandes y medianos.

CPACNS de buques pequeños

La angiitis primaria de los pequeños vasos sanguíneos cerebrales proporciona evidencia patológica más directa de inflamación vascular. A diferencia de la enfermedad de vasos grandes, el examen directo de los vasos afectados es a menudo posible mediante biopsia cerebral; De hecho, el rendimiento diagnóstico para una biopsia cerebral de diagnóstico fue del 69% en una serie de un solo centro. Las presentaciones clínicas son distintas de los síndromes típicos de apoplejía que presentan un inicio agudo de déficits neurológicos focales. Los cPACNS de vasos pequeños se desarrollan más frecuentemente con un inicio más gradual y subagudo de signos y síntomas generalizados, incluyendo dolor de cabeza, cambios de comportamiento, fallo escolar o declive cognitivo, o convulsiones. Cuando se produce una apoplejía, los patrones son variados y no se ajustan a los territorios de grandes buques. Las lesiones pueden imitar muchas otras enfermedades y pueden incluir hemorragia en un pequeño porcentaje de casos. Como la angiografía por resonancia magnética (MRA) o la angiografía por tomografía computarizada (CTA) no pueden evaluar las ramas arteriales dis- tales, esta técnica no invasiva suele ser normal. La angiografía convencional puede demostrar anormalidades en arterias de pequeño orden, pero a menudo es normal. Por consiguiente, el cPACNS de vasos pequeños también se ha denominado vasculitis del SNC con angiografía negativa.

Con presentaciones clínicas tan variadas y herramientas de diagnóstico limitadas que son tanto inespecíficas como insensibles, el diagnóstico de cPACNS de vasos pequeños es a menudo un reto. Los criterios originales para PACNS adultos propuestos por Calabrese2 se enfocaron en un síndrome de vasos pequeños muy similar. Los criterios pediátricos modificados incluyen los siguientes: déficit neurológicos adquiridos inexplicados que siguen sin explicarse después de una evaluación exhaustiva, características clásicas angiográficas o histopatológicas del SNC Angiitis, y ausencia de vasculitis sistémica u otra condición que explique o imite las características angiográficas o patológicas.

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DE LA VASCULIDAD DEL SNC

Vasculitis de vasos grandes

En el diagnóstico diferencial de vasculitis del SNC de vasos grandes debe tenerse en cuenta una lista cada vez más compleja de afecciones no-invasivas y no tractivas. La disección arterial es una causa importante de un accidente cerebrovascular infantil que a menudo es atraumática y puede extenderse intracranealmente con características de imagen similar a la cPACNS, TCA o FCA de vaso grande / medio. Una descripción reciente de cuatro niños con FCA presunta y sospecha de vasculitis encontró evidencia patológica y de imágenes de pared de disección intracraneal. Las arteriopatías infantiles no inflamatorias adicionales están cada vez más definidas, incluyendo la enfermedad o síndrome de moyamoya, vasculopatía postradiológica y una lista en expansión de arteriopatías congénitas. Se describen formas pediátricas únicas de displasia fibromuscular (FA) asociadas con un accidente cerebrovascular infantil, a menudo asociadas con arteriopatía sistémica e hipertensión renovascular. El síndrome de vasoconstricción cerebral reversible (RCVS, a veces denominado síndrome de Call-Fleming) se ha descrito en niños y puede imitar la vasculitis.

Vasculitis de vasos pequeños

La vasculitis de vasos pequeños con angiografía negativa tiene un diagnóstico diferencial claramente diferenciado que debe explorarse con cuidado, pero con prontitud, antes de considerar estrategias invasivas de diagnóstico como la biopsia cerebral. Muchas condiciones se asemejan a las presentaciones clínicas y de imágenes menos específicas de cPACNS de vasos pequeños, incluyendo enfermedades desmielinizantes (como la encefalomielitis aguda diseminada y la esclerosis múltiple); Otros trastornos autoinmunes tales como encefalitis del receptor anti-N-metil-D-aspartato (anti-NMDA); Exposición a toxinas; errores innatos del metabolismo; Crisis hipertensiva (síndrome de encefalopatía reversible posterior); Neoplasia incluyendo linfoma del SNC; Sarcoidosis, y otros. Un número creciente de encefalitis autoinmunes puede tener presentaciones similares, pero las características distintivas incluyen angiografía normal y distintos anticuerpos séricos y del SNC y / o biopsia cerebral.

TRABAJO DE DIAGNÓSTICO

Se resume un marco para el diagnóstico de infartos de apoplejía y vasculitis en la niñez. Las investigaciones deben seleccionarse de esta lista exhaustiva sobre la base de la probabilidad diagnóstica basada en hallazgos clínicos.

Evaluación clinica

Los niños con cPACNS pueden mostrar un amplio espectro de déficit focal y difuso y síntomas psiquiátricos. En un estudio reciente se identificaron grupos de hallazgos clínicos característicos para los cPACNS de grandes y pequeños vasos. En general, los niños con vasos grandes cPACNS más comúnmente muestran características de accidente cerebrovascular; Dolores de cabeza son igualmente comunes. La enfermedad progresiva se asocia frecuentemente con síntomas constitucionales y déficits difusos como el declive cognitivo y los cambios de comportamiento o personalidad. El fenotipo clínico más común de la enfermedad de los vasos pequeños es las convulsiones o incluso el estado epiléptico. La presencia de convulsiones en el momento del diagnóstico se demostró recientemente como un factor de riesgo asociado con una mayor actividad de la enfermedad, medida por la evaluación global del médico en el tiempo.

Investigaciones de laboratorio

La elevación de los marcadores inflamatorios es más común en los vasos pequeños cPACNS y virtualmente ausente en la enfermedad de los vasos grandes / medianos. Un estudio retrospectivo de un solo centro de 62 niños con cPACNS encontró elevadas tasas de sedimentación de eritrocitos (ESR) en el 51%, elevación de los niveles de proteína C reactiva (PCR) en el 74% y niveles séricos elevados de inmunoglobulina G (IgG) en 35%. Estos biomarcadores no se asociaron con el resultado o la progresión. Una cohorte de un solo centro de 39 pacientes con cPACNS39 documentó que dos tercios de la angiografía negativa y la angiografía positiva pacientes tenían niveles de von Willebrand factor (vWF) elevados correlacionando con la actividad de la enfermedad. Las anormalidades en los niveles de factor de necrosis tumoral (TNF) -α, interleuquina (IL) -2, IL-6 e IL-840 pueden ser útiles para evaluar la actividad de cPACNS. Los anticuerpos antinucleares están generalmente ausentes pero de forma variable en una minoría de pacientes; Los anticuerpos citoplásmicos antineutófilos están ausentes.

Fluido cerebroespinal

El análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) puede ser muy informativo en el diagnóstico de la cPACNS de pequeños vasos y la exclusión de muchos imitadores, sobre todo la infección. Los marcadores inflamatorios del LCR, como el recuento de células y la proteína, son típicamente normales en cPACNS grandes / medianos. Por el contrario, una proporción significativa de niños con enfermedad de los vasos pequeños tiene un recuento celular leve o moderadamente elevado con pleocitosis predominante en los linfocitos o niveles elevados de proteína en el LCR. Las citospinas pueden ser importantes en sospecha de malignidad o manifestaciones del SNC de los síndromes de hemofagocitosis. Se han descrito presiones de apertura elevadas y proteína CSF elevada en ambas formas de cPACNS. La presencia de bandas oligoclonales apoya la síntesis intratecal de anticuerpos más sugestivos de trastornos autoinmunes.

TRATAMIENTO

Hutchinson y sus colegas informaron los resultados de un protocolo de tratamiento en 19 niños con cPACNS de vasos pequeños. La terapia de inducción durante los primeros 6 meses de tratamiento utilizó una combinación de prednisona (comenzando con 2 mg / kg / día, máximo 60 mg / día) y ciclofosfamida intravenosa (500 a 750 mg / m2 cada 4 semanas para un total de siete infusiones , Con profilaxis con cotrimoxazol Durante los 18 meses subsiguientes, la terapia de mantenimiento consistió en continuar el estrechamiento de la dosis de prednisona, micofenolato mofetil (MMF) (800 a 1200 mg / m2 / día, máximo 2000 mg / día) o azatioprina (2 a 5 mg / Kg / día, máximo 150 mg / día) De los 19 niños, 2 fracasaron en la terapia de inducción y 3 continuaron recibiendo terapia de inducción en el momento del estudio De los 14 niños que completaron la fase de inducción, 9 se mantuvieron Sobre azatioprina, y 5 recibieron MMF, y siete de los niños mantenidos con azatioprina pasaron a MMF debido a un brote de enfermedad (cinco niños) oa intolerancia a la azatioprina (dos niños), por lo que los autores recomiendan un tratamiento de mantenimiento con MMF En lugar de azatioprina. El resultado secundario de este estudio fue la medida de resultado del accidente cerebrovascular pediátrico (PSOM). A los 24 meses, se observaron puntuaciones de PSOM en el rango de déficit normal o leve en 9 de 13 niños evaluados y déficit moderado o grave en 4 niños. Sen y cols, estudiaron a tres niños con cPACNS cuya enfermedad se había quemado mientras se mantenían azatioprina o metotrexato y posteriormente se trataron con MMF con buen efecto. El uso de biológicos para tratar cPACNS no se ha informado, pero Salvarani y colegas informaron el uso exitoso de rituximab en un adulto con PACNS.

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