Vasculitis asociada a ANCAS

ANTICUERPOS CITOPLÁSMICOS ANTINEUTRÓFILOS

La identificación relativamente reciente de autoanticuerpos de importancia clínica y patogénica ha conducido a la subclasificación de vasculitis de vasos pequeños bajo el rótulo de AAV.1 Los ANCA son un grupo heterogéneo de autoanticuerpos que se unen a antígenos en los gránulos primarios de neutrófilos y los lisosomas de Monocitos Los ANCA son detectados por microscopía de inmunofluorescencia en patrones predominantemente citoplásmicos (CPAN), perinucleares (pANCA) o indeterminados o atípicos. El antígeno diana de cANCA es PR3, una serina proteasa que es inhibida fisiológicamente por α1- Antitripsina. El antígeno objetivo predominante de pANCA es la mieloperoxidasa (MPO), que es naturalmente inhibida por la ceruloplasmina, pero otros objetivos incluyen elastasa, cathepina G, lactoferrina, lisozima y beta-glucuronidasa. Los anticuerpos a los dianas PR3 y MPO, respectivamente llamados PR3 -ANCA o MPO-ANCA, se encuentran en el AAV, denominada vasculitis renal limitada, y en ciertos síndromes de vasculitis inducidos por fármacos. La presencia de ambos se ha utilizado en algoritmos de clasificación para distinguir el GPA y el MPA de la poliarteritis nodosa PAN) , pero las diferentes especificidades de ANCA no diferencian claramente entre AAV. PR3-ANCA (cANCA) es altamente sensible para el GPA 8, aunque debe señalarse que casi el 50% de los pacientes con enfermedad localizada son ANCA negativos.

Los ANCA pueden ser autoanticuerpos no patógenos de origen natural que pueden llegar a ser patógenos debido a defectos en las células T reguladoras, o su inducción puede estar relacionada con mimetismo molecular o modificaciones epigenéticas de antígenos diana. Mecanicamente, los experimentos in vitro demuestran que los neutrófilos activados con ANCA pueden provocar en sí daño endotelial pero también causar una cascada de otros procesos inflamatorios perjudiciales. El argumento más convincente para un papel patógeno directo para ANCA está en MPA. Estudios en animales han demostrado que la inmunización con MPO, o la transferencia pasiva de anticuerpos anti-MPO tanto en ratones como en ratas, resulta en el desarrollo de glomerulonefritis necrotizante y crescentica, inflamación granulomatosa y vasculitis necrotizante sistémica. Hay dos casos reportados de transferencia transplacentaria de MPO-ANCA de madre a recién nacida que causan MPA neonatal; Sin embargo, en otro informe, un bebé nacido de una madre afectada permaneció sano a pesar de la persistencia de la MPO-ANCA transferida durante varias semanas. Las características clínicas solapadas de la MPA con GPA y EGPA probablemente reflejan el componente de vasculitis de vasos pequeños de las enfermedades, mientras que las diferencias reflejan la presencia de un proceso inflamatorio granulomatoso adicional en GPA y eosinofilia y la inflamación granulomatosa en EGPA. Aquí es parte de la dificultad en los intentos de desarrollar con éxito un robusto modelo animal de vasculitis PR3-ANCA similar a los modelos animales MPO-ANCA.

GRANULOMATOSIS CON POLIANGIITIS

La granulomatosis con polyangiitis (GPA) es una vasculitis crónica que involucra arterias de tamaño pequeño a mediano. Se caracteriza por una inflamación granulomatosa de las vías respiratorias superior e inferior; Necrosante, glomerulonefritis pauci-inmune; Y vasculitis que frecuentemente involucra otros órganos. McBride describió por primera vez la afección en 1897 como un síndrome de granuloma mediofacial 39, pero el cuadro completo no se describió hasta los años treinta. Ahora sabemos que la enfermedad puede involucrar múltiples órganos y es una amenaza para la vida. El GPA, anteriormente conocido como granulomatosis de Wegener, fue renombrado en abril de 2011 con una recomendación consensuada por el Colegio Americano de Reumatología (ACR), la Sociedad Americana de Nefrología y la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR). Aunque el GPA es más común en la vida posterior, y raro en la infancia, puede ser una de las formas más comunes de vasculitis visto por los reumatólogos pediátricos.

Clasificación

Los criterios de clasificación de ACR para vasculitis y GPA y las siguientes definiciones de la Conferencia de Consenso de Chapel Hill (CHCC), se derivaron principalmente de datos de adultos. Debido al escaso rendimiento de los criterios de ACR para clasificar a los niños con vasculitis, en particular el GPA, se desarrolló una adaptación pediátrica específica de criterios ACR, los criterios EULAR / PRINTO / PRES utilizando datos pediátricos. Los criterios pediátricos para el GPA habían mejorado la sensibilidad en comparación con los criterios ACR basados ​​en adultos (93% vs 83%), pero hay algunas limitaciones en su aplicación. Ni los sistemas pediátricos ni los adultos tienen criterios para MPA, y en un informe, los pacientes pediátricos clasificados como teniendo GPA según los criterios de ACR podrían ser descritos como teniendo MPA de acuerdo con las definiciones de CHCC. Cuando tanto la ACR como los criterios pediátricos específicos se aplicaron a una cohorte de pacientes pediátricos con AAV y vasculitis no clasificada, las sensibilidades de los sistemas cuando se aplicaron a pacientes con GPA fueron 62% y 77%, respectivamente. Estas diferencias en las sensibilidades podrían ser debido a que este último estudio desafió la capacidad de los criterios EULAR / PRINTO / PRES para distinguir GPA de MPA, en comparación con la cohorte de validación donde había muy pocos pacientes MPA entre un espectro mucho más amplio de vasculitis.

Epidemiología

Recientes estudios demográficos sugieren una incidencia estable de 0,8 a 1,2 por 100.000 personas en algunas regiones y un estudio de 23 años en el Reino Unido demuestra un patrón cíclico con picos de incidencia en 1996-1998 y 2005. La creciente incidencia entre los años 1970 y 1990 , Descrito para algunas regiones, en estudios anteriores, sólo puede explicarse en parte por un mejor reconocimiento de los casos después de la introducción de las pruebas ANCA en los años ochenta. Las diferencias regionales de GPA se han descrito con mayores incidencias en Noruega y áreas del Reino Unido en comparación con España y Japón. Un estudio en Nueva Zelanda describe de manera similar una mayor incidencia en las latitudes más altas.

Se sabe mucho menos sobre la incidencia de GPA en niños y adolescentes. Los estudios de poblaciones estadounidenses y noruegos de los años ochenta y noventa, respectivamente, estimaron incidencias de 0,6 y 0,8 por 100.000 personas al año. En estos estudios, el 3,3% y el 7% de los pacientes presentaron un inicio de la enfermedad antes de 20 años o 16 años de edad, respectivamente, para incidencias anuales calculadas de 0,02 y 0,06. Un estudio canadiense reciente demostró un aumento en la incidencia de GPA infantil de 0.28 a 0.64 por 100.000 por año en el sur de Alberta entre 2003 y 2008.

Manifestaciones clínicas

La tríada de la inflamación de las vías respiratorias superior e inferior y la enfermedad renal es característica del GPA infantil, tal como se describe en las cinco series pediátricas más grandes. La cohorte más grande describe 130 pacientes recogidos dentro de un registro para niños con vasculitis: e-entrada (ARChiVe) e incluye pacientes acumulados desde el inicio anterior de 65 pacientes. La edad mediana al diagnóstico fue de 14,9 años (rango 4 a 19) y el intervalo mediano desde el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico fue de 4,8 meses (rango 0 a 67). Al inicio de la enfermedad, las características más comunes fueron síntomas constitucionales incluyendo fatiga, pérdida de peso y fiebre, seguido de pulmonar (81%); Renal (79%); Y manifestaciones de oído, nariz y garganta (ENT) (75%). Menos frecuentes fueron el sistema musculoesquelético (64%), la piel (55%), el tracto gastrointestinal (39%), el sistema nervioso (27%) y los ojos (30%). Las frecuencias de otras características clínicas de acuerdo con el sistema de órganos como se describe en las dos series pediátricas grandes más recientes se enumeran en Características de los pacientes con AMP en la cohorte más grande se enumeran para la comparación. En contraste con la experiencia de adultos y dos series pediátricas más pequeñas, el GPA limitado o localizado, definido por la ausencia de enfermedad renal, ocurrió en una minoría de niños en el momento del diagnóstico67, y fue aún menos frecuente en el seguimiento.

La frecuencia de la enfermedad renal puede acumularse con el tiempo.68 El espectro de manifestaciones pulmonares en la cohorte ARChiVe incluyó tos crónica (61%), falta de aliento (49%) y hemoptisis o hemorragia alveolar (42%). Las pruebas de función pulmonar fueron anormales en el 61% de los 67 pacientes evaluados. Los signos y síntomas del tracto respiratorio superior en la presentación fueron tan frecuentes como las características del tracto respiratorio inferior y en el seguimiento se informó en el 91% y 96% de los pacientes, respectivamente. Un estudio informó que la estenosis subglótica era cinco veces más común en el PPA de inicio pediátrico en comparación con los adultos, y esta característica se incluyó posteriormente en los criterios de clasificación EULAR / PRES. En la cohorte ARChiVe, la estenosis subglótica no fue más frecuente que la otitis / mastoiditis o la pérdida auditiva, y menos frecuente que la afectación nasal y sinusal. Su inclusión como criterio de clasificación reflejaba su especificidad.

En una cohorte de 28 pacientes de la Clínica Cleveland, un centro de referencia cuaternario para vasculitis, la estenosis de las vías respiratorias con un tamizaje cuidadoso al momento del diagnóstico ocurrió en el 36% de los niños, aumentando al 50% en el seguimiento; Entre los 14 pacientes con estenosis de las vías respiratorias, el árbol traqueobronquial estaba involucrado en 5. El daño al cartílago nasal, característico de la enfermedad de larga duración, puede dar lugar a una deformidad de la nariz de sillín, similar a la observada en la policondritis recidivante. El 36% de los pacientes de la cohorte de ARChiVe y el 28% de los pacientes de la cohorte de Toronto67 presentaron una afectación renal manifestada por creatinina sérica significativamente elevada; La diálisis renal fue necesaria en el 13% de la cohorte ARChiVe y el 20% en la cohorte de Toronto.

Patología

El espectro histológico completo del GPA incluye granulomas necrotizantes del tracto respiratorio superior y / o inferior, con vasculitis necrotizante o granulomatosa que afecta predominantemente a pequeñas arterias y venas (comúnmente en los pulmones pero también en algunos otros órganos sistémicos) y necrosante segmentaria focal Glomerulonefritis. Los granulomas caracterizan la enfermedad y muestran inflamación aguda y crónica con necrosis central e histiocitos, linfocitos y células gigantes; Los eosinófilos pueden estar presentes en un número pequeño que no debe confundirse con el gran número encontrado en especímenes de pacientes con EGPA. Los granulomas pueden ser discretos, confluentes o mal formados con células gigantes dispersas; A veces, los especímenes pulmonares demuestran inflamación no específica. Los glomérulos renales están infiltrados con linfocitos e histiocitos. El cambio renal más temprano puede ser trombosis glomerular pero las lesiones renales más comúnmente reportadas son proliferación extracapilar (con o sin necrosis fibrinoide) y formación de crescent encontrada en un patrón focal y segmentario, seguida de glomerulonefritis necrotizante. Los granulomas raros son raros. La microscopía de inmunofluorescencia es característica de un patrón inmune de pauci con escasa deposición de inmunoglobulinas y complemento. Los depósitos subendoteliales densos son visibles en microscopía electrónica.

Tratamiento

Antes del uso agresivo de glucocorticoides y ciclofosfamida (CYC) para el tratamiento del GPA, la enfermedad era fatal en la mayoría de pacientes pediátricos y adultos. Oral CYC originalmente prescrito junto con glucocorticoides durante más de 2 años, a menudo independientemente de la gravedad de la enfermedad, la remisión inducida en más del 90% de los pacientes adultos y pediátricos. Aunque esta estrategia era salvadora, las recaídas de enfermedades eran frecuentes, y la toxicidad relacionada con CYC y la morbilidad del cáncer de vejiga) fue alta. El desafío clínico y el objetivo de los ensayos clínicos en curso en adultos que se describen a continuación es equilibrar los riesgos asociados con las terapias actuales o emergentes, contra los daños asociados con la enfermedad agresiva o con el tratamiento excesivo de enfermedades menos agresivas. Por lo tanto, al considerar estrategias para reducir la carga de CYC, se han desarrollado criterios para subclasificar o "clasificar" pacientes de acuerdo con la gravedad de la enfermedad. Se ha recomendado que el tratamiento se base en la gravedad de la enfermedad y se divida en dos fases, descritas como la inducción de la remisión y el mantenimiento de la remisión. Cabe señalar que la gran mayoría de los ensayos han evaluado cohortes bajo la rúbrica de AAV. Estos ensayos incluyeron pacientes con GPA y MPA, pero no con pacientes con EGPA. No se han realizado ensayos en niños.

Inducción de la remisión: La administración de CYC durante 3 a 6 meses solamente, hasta que se logró la remisión y luego cambiar a una terapia menos agresiva para el mantenimiento de la remisión, ha sido la estrategia predominante utilizada para reducir la carga acumulada de CYC. El European Vasculitis Study Group (EUVAS, por sus siglas en inglés) diseñó y probó un régimen para administrar el CYC por pulsos intravenosos intermitentes cada 2 a 3 semanas como alternativa a la terapia de inducción oral que usa 50% menos de CYC. En CYCLOPS (Daily Oral Versus Pulsed Cyclophosphamide) , El protocolo EUVAS intravenoso no fue inferior al tratamiento oral diario al inducir la remisión y se asoció con tasas más bajas de leucopenia e infección. Sin embargo, durante una mediana de 4,3 años de seguimiento, la tasa de recaída fue mayor en el grupo pulsado en comparación con el grupo oral por día.

El rituximab, un anticuerpo monoclonal que se une al antígeno CD20 en la superficie de las células B activadas, está siendo cada vez más utilizado y evaluado para el tratamiento de AAV. En el ensayo RAVE (Rituximab en ANCA-Associated Vasculitis), 197 pacientes con GPA o MPA recién diagnosticados o recurrentes fueron asignados al azar para recibir rituximab o CYC oral para inducción de remisión. Rituximab no fue inferior a CYC en la inducción de la remisión en 6 meses (64% vs 53%, respectivamente), y para los 100 pacientes con enfermedad recidivante, rituximab fue superior a CYC (67% vs 42%). En el estudio RITUXVAS (Rituximab versus Ciclofosfamida en Vasculitis Renal Asociada a ANCA), se asignó a los recién diagnosticados con vasculitis renal asociada a ANCA recibir rituximab más una o dos dosis de CYC intravenoso o CYC intravenoso durante 3 a 6 meses Seguido de azatioprina. A los 12 meses, ambos grupos habían alcanzado altas tasas de remisión (el grupo de rituximab, el 76%, el grupo de CYC solamente, el 82%), pero no se encontró que el rituximab fuera superior al CYC intravenoso para la inducción de remisión en la vasculitis renal asociada a ANCA recién diagnosticada . Las tasas de eventos adversos en ambos grupos fueron similares. Todavía se necesitan estudios a largo plazo que evalúen la seguridad y la eficacia del rituximab.

Enfermedad localizada

El sulfametoxazol de trimetoprim solo o en combinación con glucocorticoides puede ser considerado para inducción de remisión para casos seleccionados de GPA localizado, especialmente cuando se limita al tracto respiratorio superior; Sin embargo, las tasas de recaída pueden ser altas para los pacientes que reciben trimetoprim sulfametoxazol solo. El sulfametoxazol de trimetoprim puede tener un papel como tratamiento adjunto de remisión-mantenimiento para los pacientes en la limitación de la tasa de recaída de la enfermedad de la oreja, la nariz y la garganta. Para pacientes con enfermedad nasal y transporte nasal crónico de Staphylococcus aureus, el tratamiento con antibióticos tópicos podría ayudar a limitar la recaída en ese sitio. Ciertas manifestaciones de la enfermedad tales como la estenosis traqueal y subglótica pueden desarrollarse o persistir a pesar de la inmunosupresión sistémica óptima y pueden requerir otros tratamientos como las inyecciones de glucocorticoides intralesionales, la traqueostomía, la colocación del stent, la dilatación endoscópica y la cirugía láser seguida de mitomicina C solicitud.

Vasculitis refractaria

Una pequeña proporción de pacientes tendrá una enfermedad que persiste o progresa a pesar de la terapia estándar. Varios estudios apoyan el papel del rituximab en la enfermedad refractaria. Otros tratamientos que pueden ser beneficiosos pero que requieren estudio adicional incluyen globulina antitimocítica; Alemtuzumab (anticuerpo monoclonal contra CD52); Trasplante de células madre; 15 - desoxiespergualina; Y antagonistas del factor de necrosis tumoral. Es de notar que el uso de etanercept está contraindicado en el tratamiento del GPA siguiendo los resultados del ensayo de granulomatosis Etanercept de Wegener (WGET), donde 6 de 91 (7%) pacientes que recibieron etanercept plus terapia estándar desarrollaron tumores sólidos; Los que recibieron terapia estándar por sí solo no desarrollaron tumores.

Herramientas de Medición de Enfermedades

La estadificación de la gravedad de la enfermedad y la medición de la actividad y el daño de la enfermedad son una parte importante de la práctica clínica y una parte esencial de la realización de ensayos clínicos. Se han desarrollado y utilizado diversos instrumentos en pacientes adultos con AAV, incluyendo las escalas de gravedad de la enfermedad descritas anteriormente, la puntuación de la actividad de la vasculitis de Birmingham (BVAS) y el índice de lesiones vasculares (VDI). Estas herramientas se han establecido ampliamente en el AAV para adultos y son aceptadas por la iniciativa Medidas de resultado en ensayos clínicos de reumatología (OMERACT). Cuando se examinó el desempeño de BVAS en pacientes con AAV pediátrica en ARChiVe, hubo una correlación débil con la actividad de la enfermedad mediante la evaluación global del médico (PGA) y sólo una correlación moderada con la ESR y la decisión del tratamiento. En la misma cohorte de pacientes, los sistemas EUVAS y WGET de subclasificación de la gravedad de los adultos se adaptaron a la pediatría y se aplicaron retrospectivamente. Se encontró que tenían una fuerte correlación con la elección del médico de tratamiento; Sin embargo, no se han utilizado prospectivamente para guiar la terapia. Recientemente, se desarrolló una herramienta pediátrica basada en modificaciones a la BVAS, la Cuenta de Actividad Vascular Pediátrica (PVAS), y se validó preliminarmente. Se planifica la validación de esta herramienta en un conjunto de datos independiente y el desarrollo de una herramienta pediátrica adaptada para evaluar el daño.

Curso Clínico y Resultado / Pronóstico

El pronóstico depende en parte del estado clínico o estadio de la enfermedad en el momento del diagnóstico, que a su vez puede estar influido por el intervalo desde el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico. La mortalidad a 1 año de los pacientes adultos con GPA sin tratar fue de aproximadamente el 80%, mientras que los estudios más recientes informan tasas de mortalidad a 5 años de los pacientes tratados del orden del 10% al 25% .71, La causa de la muerte de 28 pacientes adultos con El GPA en un seguimiento a largo plazo de los sujetos utilizados en el desarrollo de los criterios de clasificación ACR fue el siguiente: infección (29%), cardiopatía (18%), insuficiencia renal (18%) y malignidad (14%).

Para el GPA pediátrico existe una tasa cada vez más alta de afectación de ORL que se acumula con el tiempo descrito en las series generales de seguimiento. En dos de las series, aproximadamente la mitad de los pacientes desarrollaron manifestaciones otorrinolaringológicas, incluyendo deficiencias auditivas, septal nasal o deformidades de las vías respiratorias superiores durante el curso de su enfermedad. Dos series de casos individuales de un solo centro de 2011234 y 2013110 cada uno con 28 niños que tienen GPA, se centró principalmente en ENT enfermedad y estenosis de las vías respiratorias. En el estudio de 2011, durante el seguimiento, siete niños (25%) desarrollaron estenosis de las vías respiratorias, predominantemente subglóticas, pero también traqueales, bronquiales, con implicación multinivel en cuatro niños. En el estudio de 2013, 14 niños (50%) reportaron las mismas condiciones, con tres niños desarrollando estenosis multinivel de las vías respiratorias. Ambos estudios recomendaron un abordaje multidisciplinario de tratamiento con ENT, pulmón y reumatología, y describieron la necesidad de varias intervenciones quirúrgicas y terapia biológica.

POLIANGIITIS MICROSCÓPICO

La poliangiitis microscópica (MPA) se describió originalmente como un subconjunto de PAN, pero con el tiempo la MPA se ha reconocido cada vez más como una entidad distinta entre las vasculitis sistémicas debido a la presencia de glomerulonefritis necrotizante, la participación frecuente de vasos predominantemente pequeños en la Pulmones y riñones, y la alta frecuencia de asociación con ANCA, específicamente anti-MPO-ANCA.

Definición y Clasificación de Enfermedades

La AMP se describe como una vasculitis de vasos pequeños en la nomenclatura pediátrica de adulto 1 y 50. Dentro de esta categoría de enfermedad de pequeños vasos, el grupo CHCC1 2012 agrupa MPA con AAV. Se define como una vasculitis necrotizante, con pocos o ningún depósito inmune, que afecta predominantemente a los vasos pequeños (capilares, vénulas o arteriolas), aunque puede haber arteritis de las arterias pequeñas y medianas. Glomerulonefritis necrotizante y pulmonar Capilaritis son comunes y no hay inflamación granulomatosa. Las iniciativas de clasificación más recientes para vasculitis en adultos 36 y en niños 52 no incluyeron criterios para clasificar la MPA. Como resultado, es inevitable que los pacientes definidos como que tienen AMP también pueden ser concurrentemente clasificados como tener GPA o PAN. Watts et al. Criticó el mal desempeño de los criterios existentes.

Patogenesia

Setenta y cinco por ciento de los pacientes tienen pANCA con especificidad para MPO. ANCA probablemente tiene un papel clave en la patogénesis de la AMP, como se mencionó anteriormente. Las asociaciones genéticas incluyen HLA-DRB1 * 0901 en una población japonesa246 y HLA-DQ en una gran cohorte europea. A diferencia del GPA, el MPA no tiene una asociación fuerte con ningún desencadenante infeccioso, pero se ha asociado con ciertas exposiciones a fármacos tales como propiltiouracilo e hidralazina. En el norte de Europa, el GPA es mucho más común que el MPA, mientras que lo contrario ocurre en el sur de Europa. Además, el MPA es más común que el GPA en Japón y China. Esto sugiere además un papel para los factores genéticos y / o ambientales.

Manifestaciones clínicas

Los informes sobre las manifestaciones clínicas de MPA en adultos y niños deben ser interpretados con el entendimiento de que MPA se describe a menudo colectivamente con otros tipos de vasculitis. Las manifestaciones clínicas de MPA en niños se describen en tres series retrospectivas de casos y 26 pacientes de Japón, Serbia y Turquía, Respectivamente, y también en 22 pacientes en ARChiVe clasificados de acuerdo con el algoritmo EMA y listados en. Características generales como fiebre, pérdida de peso, mialgias y artralgias estaban presentes en más del 86%. La afectación renal, incluyendo la hipertensión, la hematuria, la proteinuria e incluso la insuficiencia renal (en el 33% de los pacientes en el momento del diagnóstico), ocurrieron en el 100% de los pacientes en series reportadas de los departamentos de nefrología y en 82% de los pacientes en ARChiVe. La afectación pulmonar ocurrió en el 17% al 62% de los pacientes. En la serie japonesa, un tercio de los pacientes presentaban hemoptisis como manifestación y alrededor de la mitad tenían hemorragia pulmonar en algún momento. En la serie de adultos, la afectación pulmonar varía desde esputo ligeramente sangriento o tos episódica, dolor torácico pleurítico y de pacientes. Las manifestaciones pulmonares ocurren con mayor frecuencia como parte de un síndrome pulmonar-renal, pero la enfermedad pulmonar rara vez puede estar presente sin afectación renal. Las manifestaciones cutáneas son predominantemente púrpura pero también úlceras, y están presentes en el 38% al 100% de los pacientes pediátricos; En los adultos la manifestación predominante de la piel es la púrpura (a menudo palpable), pero otras lesiones como petequias, livedo reticular, úlceras, urticaria y eritema.

Otras manifestaciones menos frecuentes son la enfermedad del sistema nervioso central (convulsiones, dolores de cabeza severos), síntomas gastrointestinales (dolor abdominal y hemorragia gastrointestinal) y síntomas oculares (episcleritis y conjuntivitis). La neuropatía periférica no fue descrita en series de adultos y pediátricas en las que el PAN fue excluido activamente.

Patología

La vasculitis necrotizante Pauci-inmune que afecta predominantemente a los vasos pequeños ya la glomerulonefritis necrotizante define MPA.1,50 Los pacientes con glomerulonefritis asociada a ANCA sin otras manifestaciones de órganos pueden tener histopatología renal indistinguible de MPA. En la serie japonesa, 10 de 21 niños con MPA tenían glomerulonefritis crescéntica necrotizante de un total de 31 biopsias de riñón; En 22 de estas biopsias se encontraron crescentes en más del 50% de los glomérulos. La vasculitis extraglomerular estaba presente en cuatro casos.242

Diagnóstico y Diagnóstico Diferencial

Los pacientes con enfermedad renal y glomerulonefritis asociada a ANCA deben ser evaluados clínicamente para manifestaciones extrarrenales de AMP. Un tercio de los pacientes con enfermedad anti-GBM puede tener anticuerpos anti-GBM y ANCA258; Se diferencian de MPA por microscopía de inmunofluorescencia de una biopsia renal. El GPA puede distinguirse del MPA por la presencia de inflamación granulomatosa, afectación del tracto respiratorio superior (específicamente perforación septal nasal y / o deformidad de sillín), hallazgos de nódulos, infiltrados nodulares o cavitación en la imagen de tórax que representan una inflamación granulomatosa Que la capilaritis. El GPA puede tener más frecuentemente PR3-ANCA en lugar de MPO-ANCA.242 PAN puede distinguirse por la ausencia de MPO-ANCA, glomerulonefritis rápidamente progresiva y hemorragia pulmonar, y la presencia de microaneurismas y otros hallazgos angiográficos anormales. Otras vasculitis de vasos pequeños como la púrpura de Henoch-Schönlein y la vascularitis crioglobulinémica pueden presentarse de forma similar, pero se distinguen por su evolución clínica y / o histopatología que muestran depósitos de complejos inmunitarios bien definidos o prominentes e inmunoglobulina A (IgA) Caso de la púrpura de Henoch-Schönlein.

Examen de laboratorio

Al igual que con el otro AAV, las mediciones inespecíficas de la inflamación (aumento de ESR y proteína C reactiva, anemia, trombocitosis e hipoalbuminemia) y la caracterización del análisis de orina y la función renal son útiles para seguir la actividad y el curso de la enfermedad. La presencia de pANCA en el 75% de los pacientes con MPA es útil diagnósticamente, dependiendo de la probabilidad clínica previa de vasculitis sistémica y de la especificidad de MPO. En la serie pediátrica más reciente se encontró ANCA de cualquier especificidad en el 95% de los pacientes. Durante el transcurso de la enfermedad, la relación de los títulos de ANCA con la actividad de la enfermedad, la recaída o el riesgo de mortalidad no es consistente.

Tratamiento

No hay ensayos clínicos en pediatría para guiar la terapia para MPA, pero se utilizan principios y prácticas de tratamiento que se basan en estudios en adultos en los que MPA y GPA se tratan colectivamente con regímenes comunes. En la serie de MPA pediátrica, la mayoría de los pacientes recibieron inicialmente glucocorticoides y / o CYC, intravenosa u oralmente, en diversos regímenes. Plasmapheresis se utilizó para algunos pacientes pediátricos y rituximab se incluyó en el tratamiento inicial de 2 de 22 pacientes en ARChiVe. Los pacientes que reciben CYC parecen tener mejores resultados que los pacientes que reciben corticosteroides solos. Como se ha descrito anteriormente para GPA, se utilizan agentes inmunosupresores distintos de CYC cuando la enfermedad se degrada como menos grave de acuerdo con esquemas de clasificación o si no hay factores pronósticos deficientes (es decir, enfermedad renal significativa, cardiomiopatía, sistema nervioso central o compromiso gastrintestinal ) Que se han establecido para pacientes adultos con PAN, EGPA y MPA. La hemorragia pulmonar masiva es también un mal pronóstico.

GRANULOMATOSIS EOSINÓFILICA CON POLYANGIITIS

Granulomatosis eosinofílica con poliangiitis (EGPA), el nuevo nombre para el síndrome de Churg-Strauss (CSS), también se conoce como granulomatosis alérgica y angiitis. Esta vasculitis necrosante rara, originalmente descrita en 1951 por Churg y Strauss, se distinguió de PAN por su participación de vasos predominantemente pequeños en lugar de medianos, y por la presencia de granuloma extravascular y infiltración eosinofílica. Clínicamente, el EGPA se caracteriza por asma severa o rinitis alérgica, enfermedad de la piel y vasculitis que comúnmente involucra el sistema cardiovascular, los riñones, el sistema nervioso y el tracto gastrointestinal. Debido a la alta frecuencia de ANCA asociada, específicamente anti-MPO-ANCA, se describe como una vasculitis de vasos pequeños asociada a ANCA.

Definición y Clasificación de Enfermedades

Un paciente cumple con la definición de EGPA 2012 de CHCC si se encuentra que tiene inflamación granulomatosa rica en eosinófilos y necrotizante, usualmente del tracto respiratorio, y vasculitis necrotizante que afecta predominantemente a vasos pequeños a medianos asociados con asma y eosinofilia . Los criterios de clasificación de ACR para EGPA tienen como objetivo distinguir esta enfermedad de las otras vasculitis y no son criterios diagnósticos. No existen criterios de clasificación pediátrica específica para la EGPA. Los criterios propuestos por Lanham et al. Requieren que un paciente tenga asma, eosinofilia de sangre periférica y vasculitis sistémica en dos o más sitios extrapulmonares.

Manifestaciones clínicas

EGPA por lo general tiene un curso prodrómico muy prolongado de muchos años, que consiste en asma y otras manifestaciones alérgicas como la rinitis alérgica crónica y la poliposis nasal. Esto es seguido por una fase eosinofílica con eosinofilia e infiltrados pulmonares, y luego vasculitis. Estas tres fases no siempre ocurren secuencialmente, y el asma puede ocasionalmente seguir el inicio de la vasculitis. Entre los reportes recogidos de 47 casos pediátricos se observaron asma en el 91% de los individuos, afectación pulmonar con infiltrados no fijos en el 83%, sinusitis en el 75%, afectación cutánea en el 67%, cardiopatía en el 45% (cardiomiopatía, 34 Pericarditis 26%, afectación gastrointestinal en el 47%, neuropatía periférica (mononeuritis múltiple) en el 40%, artralgia en el 27%, mialgia en el 22% y enfermedad renal en el 13%. Otros órganos ocasionalmente involucrados incluyen ganglios linfáticos, órbitas, glándulas salivales, glándulas mamarias, testículos y el timo. En comparación con los pacientes adultos descritos en la cohorte del grupo de estudio de vasculitis francesa, las frecuencias anteriores para el asma y la artralgia fueron las mismas. La neuropatía periférica (51%), la enfermedad renal (21%) y la mialgia (39%) fueron más frecuentes en la cohorte de adultos, pero cada uno de los otros sistemas de órganos enumerados anteriormente era aproximadamente dos veces más frecuente en niños. Esta serie pediátrica es una colección de reportes de casos o pequeñas series de casos con posibles sesgos de selección para casos graves o interesantes.

Diagnóstico y Diagnóstico Diferencial

En última instancia, el diagnóstico de EGPA, al igual que las otras vasculitis sistémicas, se realiza sobre la base de características clínicas e histopatológicas. EGPA debe considerarse en pacientes con asma crónica, fiebre, un curso clínico deterio- nante y eosinofilia. También puede haber características sugestivas de vasculitis en otros sitios extrapulmonares y también como se describió anteriormente. El diagnóstico debe ser idealmente confirmado histopatológicamente con biopsia de tejido renal, cutáneo o pulmonar, y mostrar infiltración eosinofílica de granulomas y vasculitis. Los principales diagnósticos dife- renciados son otros síndromes hipereosinofílicos y otras vasculitis. Cuando las características extrapulmonares no son prominentes, las condiciones que deben ser excluidas son las infecciones parasitarias, las reacciones medicamentosas, la neumonía eosinofílica aguda y crónica, la aspergilosis broncopulmonar alérgica y el síndrome hipereosinofílico idiopático. El grupo de trabajo EGPA de la Sociedad Europea ha propuesto que este último trastorno, al involucrar múltiples órganos sin evidencia de vasculitis, se denomina asma hipereosinofílica con manifestaciones sistémicas (HASM). Este grupo de trabajo también ha propuesto criterios de diagnóstico mutuamente excluyentes para EGPA y HASM. Entre las vasculitis crónicas, EGPA necesita ser distinguida, particularmente de GPA y MPA, en presencia de ANCA.

Examen de laboratorio

La elevación de reactivos de fase aguda acompaña a la enfermedad activa. La eosinofilia en la sangre periférica (con eosinófilos que representan el 10% o más de leucocitos) y la elevación de los niveles séricos de IgE son típicas. Los niveles séricos de IgG4 pueden correlacionarse con la actividad de la enfermedad. Las radiografías de tórax o la TC del tórax pueden revelar infiltrados pulmonares difusos, y las pruebas de función pulmonar pueden demostrar una mala capacidad de difusión pulmonar y una PO2 baja. ANCAs, más comúnmente anti-MPO, se encuentran en menos del 50% de los pacientes. El examen del líquido de lavado broncopulmonar puede ser útil para confirmar la presencia de

Inflamación eosinofílica y en la exclusión de patologías infecciosas y otras. La biopsia transbronquial es menos invasiva que la biopsia transtorácica para obtener especímenes pulmonares. El electrocardiograma y el ecocardiograma se pueden utilizar para evaluar la enfermedad cardíaca, y se está estudiando el papel de otras investigaciones diagnósticas, como la RM cardiaca.

Tratamiento

No hay ensayos clínicos en adultos o pediatría para ayudar a guiar la terapia. Los principios del tratamiento deben ser similares a los descritos para el GPA. La terapia glucocorticoide sistémica, inicialmente en altas dosis, es el pilar del tratamiento. La necesidad y la elección de un agente inmunosupresor adicional debe determinarse por la gravedad de la enfermedad. La enfermedad puede considerarse grave si presenta riesgo de vida o de órgano y en presencia de algunos factores de riesgo pronósticos definidos (insuficiencia renal, proteinuria mayor de 1 g / día, cardiomiopatía, sistema nervioso central o compromiso gastrointestinal ), Puede justificarse el tratamiento de inducción con CYC. Estos factores pronósticos se pueden utilizar formalmente para obtener un puntaje de cinco factores (FFS), que es un sistema de puntuación pronóstico utilizado para definir la gravedad de la enfermedad en EGPA y PAN. Se da una FFS de 0 cuando ninguno de estos factores está presente. Un FFS de 1 indica que un factor está presente, y se asoció con una tasa de mortalidad de 25,9% a los 5 años. Un FFS de 2 o más se asoció con una tasa de mortalidad de 45,95% a 5 años en una cohorte de 342 pacientes con EGPA y PAN. Los inmunosupresores alternativos para enfermedad menos grave o dependiente de esteroides incluyen metotrexato, azatioprina, micofenolato mofetilo, interferón Α, y gamaglobulina intravenosa. EGPA no ha sido incluido en los ensayos clínicos de rituximab. El uso exitoso de rituximab se ha descrito en varios casos de EGPA con enfermedad refractaria, pero también hay un informe de ineficacia. Algunos estudios piloto dirigidos a IL-5 con mepolizumab han sido prometedores.

¿Tienes alguna duda o requieres asesoría personalizada?

Ponte en contacto con nosotros.

info@creamx.com